Es una buena pregunta. Pharmasset y Gilead hicieron un excelente trabajo al comprender la bioquímica subyacente y el mecanismo de acción para llegar a un enfoque científicamente fundamentado muy novedoso para desarrollar lo que se convertiría en el mejor fármaco de su clase.
Una historia similar se puede encontrar en ¿Cómo fue Sovaldi, la droga que ahora está siendo comercializada por Gilead, descubierta por primera vez por Pharmasset?
En ese momento, ya se sabía que el análogo de nucleósido Ribavirina era un inhibidor eficaz del VHC cuando se combinaba con el tratamiento con Interferón. Sin embargo, esta terapia combinada tuvo ambos problemas con una tasa de respuesta baja (~ 50%) y efectos adversos graves.
En este punto, permitiré que mi respuesta anterior explique el resto.
A mediados de los 90, se entendió que el VHC era un virus basado en ARN y se replicaba utilizando una ARN polimerasa basada en ARN. Si bien se conocía una cantidad decente sobre el virus, no fue hasta 1999 cuando se desarrolló y cultivó un modelo de sistema celular basado en un HCV que albergaba una línea de células hepáticas. Esto permitió la detección de posibles compuestos contra el virus.
Pharmasset hizo una selección inicial de análogos de nucleósidos disponibles que inhibirían la replicación del VHC pero que no mataron a las células del hígado. A través de esta pantalla, se identificaron imitadores de CTP y exhibieron una CE50 menor que Ribavirina con una especificidad bastante buena hacia el VHC y no las células. [1]
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En 2005, Pharmasset comenzó a desarrollar varios compuestos principales, incluido el compuesto PSI-6130.
Este compuesto debido a la buena imitación de un nucleósido y a la capacidad de terminar la polimerización resultó en un inhibidor altamente eficaz de la ARN polimerasa. [2] Sin embargo, el compuesto exhibió poca potencia, especialmente cuando otros nucleósidos estaban presentes. Para superar, estos problemas, se observó un proceso clave, estos compuestos fueron fosforilados primero por una nucleósido quinasa para entrar en la ruta de rescate de nucleótidos. El estudio de ese proceso reveló que PSI-6130 se fosforiló con una eficiencia deficiente en comparación con los sustratos nativos debido a la presencia del grupo 2 ‘-OH modificado que era clave para la actividad. Además, se encontró que la versión de uridina del fármaco era más efectiva que la versión de citidina, pero la versión de uridina no podía entrar en la vía disminuyendo aún más la potencia [3] [4]
Con esto en mente, Pharmasset desarrolló PSI-7977 que finalmente se renombrará como GS-7977 y Sofosbuvir. La idea era pasar por alto este paso de limitación de velocidad utilizando un profármaco de fosforamidato que ignoraría el paso de nucleósido quinasa y permitiría que se utilizaran las versiones de uridina. [5]
El uso de un profármaco también para el diseño de la especificidad hepática en mente. Las modificaciones apropiadas permitieron la absorción y el metabolismo de las enzimas hepáticas durante el primer paso del metabolismo y para mantener el fármaco cerca de su objetivo. [5] [6]
Esto condujo al compuesto final que finalmente entró en los ensayos
El compuesto final incluye la posición 2 ‘OH modificada para la actividad de terminación, desconecta la citodina por la Uridina para aumentar la potencia, incluye el monofosfato para entrar directamente en la ruta de rescate y los grupos de protección del profármaco para aumentar la especificidad hacia las células hepáticas.
Mecanismo de acción propuesto:
Este compuesto no fue construido por la suerte y el lanzamiento de dardos, los químicos medicinales tenían fuertes razones para creer en el papel de cada átomo de la droga. Sofosbuvir es uno de esos medicamentos que probablemente costará mucho dinero, pero se construyó sobre una comprensión muy cuidadosa y detallada de la biología del sistema y una gran cantidad de información muy inteligente de los científicos para diseñar racionalmente una molécula que tiene mayor potencia, mayor eficacia , disminución de la probabilidad de resistencia a los medicamentos y mayor seguridad. [7]
[1] Dinámica de los niveles de ARN de replicón del virus subgenómico de la hepatitis C en células Huh-7 después de la exposición a antimetabolitos nucleósidos
[2] Mecanismo de activación de PSI-7851 y su diastereoisómero PSI-7977
[3] Mecanismo de activación de β-d-2′-Deoxy-2′-Fluoro-2′-C-Methylcytidine e inhibición del virus de la hepatitis C NS5B RNA Polymerase
[4] El mecanismo de acción de β-d-2′-Deoxy-2′-Fluoro-2′-C-Methylcytidine implica una segunda ruta metabólica que conduce a β-d-2′-Deoxy-2′-Fluoro-2 ‘-C-Metiluridina 5’-trifosfato, un potente inhibidor del virus de la hepatitis C RNA-Dependent RNA Polymerase
[5] Descubrimiento de un profármaco de nucleótidos β-d-2′-Deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-metiluridina (PSI-7977) para el tratamiento del virus de la hepatitis C
[6] Mecanismo de activación de PSI-7851 y su diastereoisómero PSI-7977
[7] No soy un doctor.
