En los últimos dos años, la frase ” cura del VIH ” ha aparecido repetidamente en los titulares de los periódicos. En marzo de 2013, los médicos de Mississippi informaron que la enfermedad había desaparecido en un niño que estaba infectado al nacer. Cuatro meses después, los investigadores en Boston informaron un hallazgo similar en dos hombres previamente VIH-positivos. A los tres ya no se les exigía tomar ningún tratamiento farmacológico. Los medios anunciaron el gran avance y hubo un optimismo ansioso entre los investigadores del VIH. Se destinaron millones de dólares de fondos de donaciones para llevar este trabajo a más pacientes.
Pero en diciembre de 2013, el optimismo se evaporó. El VIH había regresado en los dos hombres de Boston. Luego, justo este verano, los investigadores anunciaron los mismos resultados sombríos para el niño de Mississippi. Las inevitables preguntas surgieron del público desconcertado. ¿Alguna vez habrá una cura para esta enfermedad? Como científico que investiga el VIH / SIDA, puedo decirle que no hay una respuesta directa. El VIH es un virus notoriamente complicado, uno que ya ha eludido tratamientos prometedores. Pero tal vez tan problemático es la palabra “cura” en sí misma.
La ciencia tiene su parte justa de palabras desencadenantes. Los biólogos sienten curiosidad por las palabras “vegetal” y “fruta”, términos que se usan sin fundamento botánico: los químicos arrugan la nariz “sin químicos” y los físicos no gustan de llamar “centrífugo” a la fuerza, no lo es; solo se siente como uno. Si le preguntas a un investigador de VIH sobre una cura para la enfermedad, casi con seguridad te castigarán. ¿Qué hace que “curar” sea una palabra tan acalorada?
El VIH secuestra el sistema inmune del cuerpo atacando las células T.
Todo comenzó con una promesa. A principios de la década de 1980, los médicos y los funcionarios de salud pública notaron grandes grupos de personas previamente sanas cuyo sistema inmunológico estaba fallando por completo. La nueva condición se conoció como SIDA, por “síndrome de inmunodeficiencia adquirida”. Unos años más tarde, en 1984, los investigadores descubrieron la causa: el virus de la inmunodeficiencia humana, ahora conocido comúnmente como VIH. El día en que se anunció este avance, los funcionarios de salud le aseguraron al público que una vacuna para protegerse contra la temida infección estaba a solo dos años de distancia. Sin embargo, aquí estamos, 30 años después, y todavía no hay vacuna. Esta resultó ser la primera de muchas predicciones excesivamente entusiastas sobre el control de la epidemia de VIH o la curación de pacientes infectados.
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La progresión de la infección por el VIH al SIDA y la muerte eventual ocurre en más del 99% de los casos no tratados, lo que lo hace más mortal que el Ébola o la peste. A pesar de haber sido identificado hace solo unas pocas décadas, el SIDA ya ha matado a 25 millones de personas y actualmente infecta a otros 35 millones, y la Organización Mundial de la Salud lo menciona como la sexta causa de muerte en todo el mundo.
El VIH interrumpe los mecanismos naturales de lucha contra las enfermedades del cuerpo, lo que lo hace particularmente mortal y complica los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra este. Al igual que todos los virus, el VIH ingresa en las células individuales del cuerpo y secuestra su maquinaria para hacer miles de copias de sí mismo. La replicación del VIH es especialmente difícil de controlar para el cuerpo porque los glóbulos blancos que infecta y eventualmente mata, son una parte crítica del sistema inmune. Además, cuando el VIH copia sus genes, lo hace de manera descuidada. Esto hace que mute rápidamente en muchas cepas diferentes. Como resultado, el virus fácilmente supera a las defensas inmunes del cuerpo y, finalmente, desorganiza el sistema inmunitario. Eso le da a otras infecciones oscuras o inocuas la oportunidad de florecer en el cuerpo, una característica definitoria del SIDA.
Early Hope
En 1987, la FDA aprobó AZT como el primer medicamento para tratar el VIH. Con solo dos años entre el momento en que se identificó el medicamento en el laboratorio y cuando estuvo disponible para que lo receten los médicos, fue, y sigue siendo, el proceso de aprobación más rápido en la historia de la FDA. AZT fue ampliamente anunciado como un gran avance. Pero como la película The Dallas Buyer’s Club conmovedoramente vuelve a contar, AZT no era el medicamento milagroso que muchos esperaban. Las prescripciones iniciales a menudo provocaban efectos secundarios tóxicos y solo ofrecían un beneficio temporal, ya que el virus mutaba rápidamente para volverse resistente al tratamiento. (Hoy, los problemas de toxicidad se han reducido significativamente, gracias a las dosis más bajas.) El AZT sigue siendo un ejemplo brillante de bravura científica y sigue siendo una herramienta importante para frenar la infección, pero está lejos de la cura que el mundo esperaba.
En tres décadas, se han desarrollado más de 25 medicamentos altamente potentes y aprobados por la FDA para tratar el VIH.
Luego, a mediados de la década de 1990, algunos matemáticos comenzaron a investigar los datos. Junto con los científicos del VIH, sugirieron que al tomar tres medicamentos juntos, podríamos evitar el problema de la resistencia a los medicamentos. La probabilidad de que el virus tenga suficientes mutaciones como para permitirle evitar todas las drogas a la vez, calculó, sería demasiado bajo como para preocuparse. Cuando comenzaron los primeros ensayos clínicos de estos “cócteles de medicamentos”, tanto los investigadores matemáticos como los de laboratorio observaron cómo los niveles de virus caían constantemente en los pacientes hasta que eran indetectables. Ellos extrapolaron esta disminución hacia abajo y calcularon que, después de dos o tres años de tratamiento, todos los rastros del virus deberían desaparecer del cuerpo del paciente. Cuando sucedió eso, los científicos creían que las drogas podían ser retiradas y, finalmente, se podía lograr una cura. Pero cuando llegó el momento de que los primeros pacientes dejaran de tomar sus medicamentos, el virus parecía burlar a la medicina moderna. A las pocas semanas de la última píldora, los niveles de virus en la sangre de los pacientes aumentaron a niveles previos al tratamiento y se quedaron allí.
En las tres décadas transcurridas desde entonces, se han desarrollado más de 25 medicamentos más potentes y aprobados por la FDA para tratar el VIH. Cuando de dos a cinco de ellos se combinan en un cóctel de drogas, la mezcla puede cerrar la replicación del virus, prevenir la aparición del SIDA y devolver la esperanza de vida a un nivel normal. Sin embargo, los pacientes deben continuar tomando estos tratamientos durante toda su vida. Aunque es mejor que la alternativa, los regímenes de medicamentos siguen siendo inconvenientes y costosos, especialmente para los pacientes que viven en el mundo en desarrollo.
Dado el éxito de la medicina moderna para curar otras enfermedades, ¿qué hace que el VIH sea diferente? Por definición, una infección se cura si se puede detener el tratamiento sin el riesgo de que vuelva a allanar. Cuando toma un tratamiento de antibióticos de una semana de duración para la faringitis estreptocócica, por ejemplo, puede estar seguro de que la infección está en camino de ser limpiada de su cuerpo. Pero no con el VIH.
Una mala memoria
El secreto de por qué el VIH es tan difícil de curar radica en una peculiaridad del tipo de célula que infecta. Nuestro sistema inmunitario está diseñado para almacenar información sobre infecciones que hemos tenido en el pasado; esta propiedad se llama “memoria inmunológica”. Es por eso que es poco probable que se infecte con varicela por segunda vez o contraiga una enfermedad contra la que se vacunó. Cuando una infección crece en el cuerpo, los glóbulos blancos que son más capaces de combatirlo se multiplican repetidamente, perfeccionando sus propiedades para combatir infecciones con cada nueva generación. Después de que se elimine la infección, la mayoría de estas células morirán, ya que ya no son necesarias. Sin embargo, para acelerar el contraataque si la misma infección regresa, algunos glóbulos blancos pasarán a un estado de hibernación. No hacen mucho en este estado, pero pueden vivir durante un tiempo extremadamente largo, almacenando así la “memoria” de infecciones pasadas. Si es provocado por una recurrencia, estas células inactivas se reactivarán rápidamente.
Este estado casi inmortal, parecido al sueño, permite que el VIH persista en los glóbulos blancos en el cuerpo de un paciente durante décadas. Los glóbulos blancos infectados con VIH ocasionalmente pasarán al estado inactivo antes de que el virus los mate. En el proceso, el virus también se desactiva temporalmente. En el momento en que se inician las drogas, una persona infectada típica contiene millones de estas células con este VIH “latente” en ellas. Los cócteles de medicamentos pueden evitar que el virus se replique, pero no le hacen nada al virus latente. Todos los días, algunos de los leucocitos latentes se despiertan. Si se detiene el tratamiento farmacológico, las partículas latentes del virus pueden reiniciar la infección.
El estado similar al sueño casi inmortal del VIH latente le permite persistir en los glóbulos blancos en el cuerpo de un paciente durante décadas.
Los investigadores del VIH llaman a esta enorme reserva de virus latente la “barrera para la cura”. Todos están buscando formas de deshacerse de ella. Es una tarea abrumadora, porque aunque un millón de células infectadas por el VIH pueden parecer mucho, hay alrededor de un millón de veces más glóbulos blancos latentes en todo el cuerpo. Encontrar los que contienen VIH es un verdadero problema de aguja en un pajar. Todo lo que queda de un virus latente es su ADN, que es extremadamente pequeño en comparación con el genoma humano completo dentro de cada célula (aproximadamente el 0,001% del tamaño).
Definiendo una cura
Hace alrededor de una década, los científicos comenzaron a hablar entre ellos sobre cómo podría ser una cura hipotética. Se establecieron en dos enfoques. La primera implicaría purgar el cuerpo del virus latente para que, si se detienen las drogas, no quede nada para reiniciar la infección. Esto a menudo se denominaba “cura de esterilización”. Tendría que hacerse de una manera más específica y menos tóxica que los intentos previos de fines de la década de 1990, que, debido a que intentaron “despertar” todos los glóbulos blancos inactivos del cuerpo , empujó el sistema inmune en una sobremarcha autodestructiva. El segundo enfoque equiparía al cuerpo con la capacidad de controlar el virus por sí mismo. En este caso, incluso si se detuviera el tratamiento y volviera a surgir el virus latente, sería incapaz de producir una infección autosostenida de alto nivel. Este enfoque fue referido como una “cura funcional”.
El enfoque de curación funcional reconoció que la latencia por sí sola no era la barrera para una cura para el VIH. Hay otros virus comunes que tienen un estado latente de larga duración, como el virus de Epstein-Barr que causa la mononucleosis infecciosa (“mono”), pero rara vez causan una enfermedad en toda regla cuando se reactivan. El VIH es, por supuesto, diferente porque el sistema inmune en la mayoría de las personas no puede controlar la infección.
El primer indicio de que una cura para el VIH podría ser más que un sueño artificial vino en 2008 en un experimento humano fortuito conocido más tarde como el “paciente de Berlín”. El paciente de Berlín era un hombre VIH positivo que también había desarrollado leucemia, una sangre cáncer al que los pacientes con VIH son susceptibles. Su cáncer estaba avanzado, por lo que en un último esfuerzo, los médicos limpiaron por completo su médula ósea de todas las células, cancerosas y saludables. A continuación, trasplantaron nuevas células de médula ósea de un donante.
Afortunadamente para el paciente de Berlín, los médicos pudieron encontrar un donante compatible de médula ósea que portaba una mutación única resistente al VIH en un gen conocido como CCR5. Completaron el trasplante con estas células y esperaron.
Durante los últimos cinco años, el paciente de Berlín ha permanecido fuera del tratamiento sin ningún signo de infección. Los médicos todavía no pueden detectar ningún VIH en su cuerpo. Mientras que el paciente de Berlín puede curarse, este enfoque no se puede utilizar para la mayoría de los pacientes infectados por el VIH. Los trasplantes de médula ósea son extremadamente riesgosos y costosos, y nunca se realizarán en personas que no padecen una enfermedad terminal, especialmente dado que los medicamentos contra el VIH actuales son tan buenos para mantener la infección bajo control.
Aún así, el paciente de Berlín fue un importante caso de prueba de principio. La mayoría del virus latente probablemente se eliminó durante el trasplante, e incluso si el virus se mantuvo, la mayoría de las cepas no podrían replicarse de manera eficiente dado las nuevas células con la mutación CCR5. El caso del paciente de Berlín proporciona evidencia de que al menos uno de los dos métodos de curación (esterilizantes o funcionales), o tal vez una combinación de ambos, es efectivo.
Los investigadores han seguido tratando de encontrar formas más prácticas para liberar a los pacientes del virus latente de manera segura y específica. En los últimos cinco años, han identificado múltiples candidatos a fármacos anti-latencia en el laboratorio. Muchos ya han comenzado ensayos clínicos. Cada vez, las personas se vuelven optimistas de que se encontrará una cura. Pero hasta ahora, los resultados han sido decepcionantes. Ninguno de los medicamentos ha sido capaz de reducir significativamente los niveles de virus latente.
Mientras tanto, los médicos en Boston han intentado descubrir cuál de los dos métodos de curación estaba funcionando en el paciente de Berlín. Llevaron a cabo trasplantes de médula ósea en dos hombres infectados por el VIH con cáncer, pero esta vez, como las células del donante resistentes al VIH no estaban disponibles, simplemente usaron células típicas. Ambos pacientes continuaron con sus cócteles de drogas durante y después del trasplante con la esperanza de que las nuevas células permanezcan sin VIH. Después de los trasplantes, no se detectó el VIH, pero la verdadera prueba se produjo cuando estos pacientes se ofrecieron voluntariamente para suspender sus regímenes de medicamentos. Cuando permanecieron sin VIH unos meses después, los resultados se presentaron en la reunión de la Sociedad Internacional del SIDA en julio de 2013. Los medios de comunicación de todo el mundo declararon que dos personas más habían sido curadas del VIH.
Es probable que el virus latente haya escapado a los métodos de detección disponibles.
Rápidamente quedó claro que todos habían hablado demasiado pronto. Seis meses después, los investigadores informaron que el virus había regresado repentina y rápidamente en ambos individuos. Es probable que el virus latente haya escapado a los métodos de detección disponibles, que no son lo suficientemente sensibles, y persistió a niveles bajos pero significativos. La decepción fue generalizada. Los hallazgos mostraron que incluso cantidades muy pequeñas de virus latente podrían reiniciar una infección. También significaba que los medicamentos contra latencia en desarrollo tendrían que ser extremadamente potentes para dar esperanza de una cura.
Pero había una esperanza más: el “bebé de Mississippi”. Un bebé nació de una madre infectada con el VIH que no había recibido ninguna prueba o tratamiento prenatal de rutina. Las pruebas revelaron altos niveles de VIH en la sangre del bebé, por lo que los médicos inmediatamente comenzaron el bebé en un cóctel de drogas, para continuar de por vida.
La madre y el niño pronto perdieron contacto con sus proveedores de atención médica. Cuando fueron reubicados unos años después, los médicos se dieron cuenta de que la madre había dejado de darle drogas al niño varios meses antes. Los médicos administraron todas las pruebas posibles para buscar signos del virus, tanto latentes como activos, pero no encontraron ninguna evidencia. Eligieron no volver a administrar los medicamentos, y un año más tarde, cuando el virus todavía no se encontraba por ningún lado, presentaron los hallazgos al público. Una vez más fue anunciado como una cura.
Nuevamente, no fue así. Solo el mes pasado, los doctores del niño anunciaron que el virus había regresado inesperadamente. Parecía que incluso comenzar a tomar medicamentos tan pronto como se detectaba infección en el recién nacido no podía evitar que la infección volviera más de dos años después.
La esperanza sigue
A pesar de nuestro sombrío historial con la enfermedad, el VIH probablemente no sea incurable. Aunque todavía no tenemos una cura, hemos aprendido muchas lecciones en el camino. Lo que es más importante, debemos ser extremadamente cuidadosos con el uso de la palabra “curar” porque, por ahora, nunca sabremos si una persona se cura hasta que no se cure.
La eliminación del virus latente aún puede ser un enfoque factible para una cura, pero la purga tendrá que ser extremadamente exhaustiva. Necesitamos medicamentos que puedan reactivar o eliminar con cuidado el VIH latente, dejando un virus que sobreviva mínimo y al mismo tiempo evitando los problemas que sufrieron las pruebas anteriores que reactivaron todo el sistema inmunitario. Los científicos han propuesto técnicas múltiples y avanzadas para diseñar medicamentos “inteligentes” para este propósito, pero aún no sabemos cómo ofrecer este tipo de tratamiento de manera segura o efectiva.
Como resultado, la mayoría de las investigaciones se centran en los tipos tradicionales de drogas. Los investigadores han desarrollado formas de escanear rápidamente enormes repositorios de medicamentos existentes por su capacidad de detectar el VIH latente. Estos métodos ya han identificado compuestos que se usaban anteriormente para tratar el alcoholismo, el cáncer y la epilepsia, y los investigadores los están reutilizando para que sean probados en pacientes infectados por el VIH.
Mientras menos virus latente permanezca, hay menos posibilidades de que el virus gane el juego de azar.
Los matemáticos también están ayudando a los investigadores del VIH a evaluar nuevos tratamientos. Mis colegas y yo usamos matemática para tomar los datos recopilados de unas pocas personas y llenar los vacíos. Una pregunta en la que nos estamos enfocando es exactamente cuánto virus latente se debe eliminar para curar a un paciente, o al menos dejar que suspendan sus cócteles de drogas durante unos años. Cada célula que alberga virus latente es una chispa potencial que podría reiniciar la infección. Pero no sabemos cuándo se reactivará el virus. Incluso una vez que un solo virus latente se despierta, todavía hay muchas barreras que debe superar para reiniciar una infección en toda regla. Mientras menos virus latente permanezca, hay menos posibilidades de que el virus gane este juego de azar. Las matemáticas nos permiten calcular estas probabilidades con mucha precisión.
Nuestros cálculos muestran que las “curas aparentes”, en las que los pacientes con niveles latentes de virus son lo suficientemente bajos como para evitar la detección durante meses o años sin tratamiento, no son una anomalía médica. De hecho, las matemáticas nos dicen que son un resultado esperado de estas dinámicas de oportunidad. También puede ayudar a los investigadores a determinar qué tan bueno debe ser un fármaco anti-latencia antes de que valga la pena probarlo en un ensayo clínico.
Muchos investigadores están trabajando para aumentar la capacidad del cuerpo para controlar la infección, proporcionando una curación funcional en lugar de una esterilizante. Se están realizando estudios para hacer que las células inmunológicas de cualquier persona sean resistentes al VIH, imitando la mutación CCR5 que brinda resistencia natural a algunas personas. Las vacunas que podrían administrarse después de la infección, para estimular la respuesta inmune o proteger al cuerpo de los efectos nocivos del virus, también están en desarrollo.
Mientras tanto, tratar a todas las personas infectadas por el VIH, que tiene el beneficio adicional de prevenir nuevas transmisiones, sigue siendo la mejor manera de controlar la epidemia y reducir la mortalidad. Pero la promesa del “tratamiento universal” tampoco se ha materializado. Actualmente, incluso en los EE. UU., Solo el 25% de las personas con VIH tienen sus niveles virales adecuadamente suprimidos por el tratamiento. En todo el mundo, por cada dos personas que comienzan el tratamiento, tres se infectan nuevamente. Si bien no hay duda de que hemos logrado un progreso tremendo en la lucha contra el virus, tenemos un largo camino por recorrer antes de que la palabra “cura” no sea un tabú en lo que respecta al VIH / SIDA.
