¿Se pueden descubrir nuevos medicamentos a través de simulaciones de dinámica molecular?

El lugar donde las simulaciones MD han sido más útiles IMO está dando una perspectiva física.

Esto podría mejor denominarse computacional * biología *, a diferencia de la química computacional. Es cierto que uno puede obtener una visualización de una estructura de proteínas e ideas sobre bolsillos (“objetivos”) a los que se puede unir un ligando. Después de eso, hay mucho más bombo y esperanza que resultados reales. Como señala Christopher VanLang, lo que importa es el conjunto de configuraciones, no un solo estado de baja energía.

Química Computacional * * OTOH implica calcular la afinidad de unión entre dos moléculas que no son estáticas, sino que flotan / bailan una alrededor de la otra en el agua. Esto requiere calcular fuerzas atractivas que son muy pequeñas y promediarlas sobre la distribución de Boltzmann de estados / energías del par para estimar la parte entrópica. Hasta la fecha, esto no ha sido posible de una manera cuantitativamente precisa, en parte porque los efectos energéticos de corto alcance de interés son el resultado de la correlación electrónica y el intercambio fermiónico. Estos son fundamentalmente efectos de N-cuerpo que no pueden ser modelados con éxito en una simple simulación 3D. Además, la entropía y la entalpía tienden a cancelarse. Entonces, calcular solo la energía potencial (entalpía), incluso si pudieras hacerlo con precisión, es menos de la mitad de la batalla.

Un poco fuera de tema, pero HTS (detección de alto rendimiento) no ha sido un enfoque generalmente exitoso. Lo que es sorprendente es que alguien alguna vez pensó que sería: el espacio Lipinski (el “espacio de búsqueda” para ligandos de moléculas pequeñas) contiene alrededor de 10 ^ 50 posibilidades, aproximadamente la cantidad de granos de arena que cabrían en una esfera del diámetro de la órbita de Plutón Buscar un millón de ellos no está raspando la superficie.

Toda dinámica molecular (MD) es, es la aplicación de la ley de movimiento de Newton de forma numérica para simular la evolución de un sistema químico / biofísico a un estado de equilibrio deseado.

Los medicamentos requieren más información que eso. La vida útil de un medicamento dentro de un citoplasma celular, su mecanismo de penetración a través de una bicapa, su interacción con proteínas integradas en la membrana, etc. Todos afectan la forma en que se debe producir un medicamento.

Lo que MD puede hacer es, en general, diseñar sistemas de tipo in vivo para el análisis con una partícula diseñada. Por ejemplo, una nanopartícula tiol-ligando puede diseñarse e implementarse como un vehículo de una molécula de fármaco tal como paxol. Puede diseñar experimentos con esto y con una bicapa modelo para calcular la energía de cambio libre, el cambio en la estructura de la bicapa / partícula (de ahí que obtenga una estimación de los mecanismos de las proteínas de membrana cuando integra moléculas tan grandes). También puede recopilar información sobre efectos interesantes, como la forma en que los ligandos interactúan con cada componente lipídico. Por ejemplo, puede darse el caso de que ciertos tipos de ligandos interactúen más con los tipos de lípidos insaturados o interactúen con los tipos de colestrol / sifigolípidos.

Sin embargo, MD no modela los mecanismos de ruptura de enlaces, y no toma en cuenta los efectos de la QM, como la tunelización, que puede convertirse en un factor importante cuando, por ejemplo, desea estudiar el mecanismo de cómo una enzima puede afectar la estructura del partícula y viceversa.

Entonces, en esencia, puede dar información parcial, pero por sí solo no puede dar una molécula de fármaco definitiva. Para eso, debe identificar qué grupos funcionales son los más efectivos (lo que requiere una comprensión de los algoritmos de quimioinformática), cálculos de la mecánica cuántica y más ensayos clínicos.

Las simulaciones de MD proporcionan información sobre fármacos potenciales que no encuentran los medicamentos por sí mismos. Las simulaciones MD comienzan con una estructura disponible de una proteína y un medicamento. Las simulaciones muestran cómo una droga interactúa con la proteína atracando la droga en una región de unión a la droga en la proteína. A partir de esto podemos entender cómo el fármaco interactúa con la proteína y los residuos responsables de la estabilidad del fármaco. Se pueden realizar mutaciones en el fármaco para producir medicamentos más fuertes que se unirían mejor a los residuos en el sitio de unión.

Las limitaciones en el tiempo computacional y el hecho de tener estructuras proteicas correctas de unión a fármacos hace que sea difícil muestrear todo el paisaje de plegamiento de proteínas usando simulaciones MD. Sin embargo, las simulaciones MD dan suficiente información sobre la eficacia de un medicamento y las formas de mejorarlo para una mejor unión.