Investigando las características esenciales de un aspecto crucial de la inmunidad adquirida, a saber, la memoria inmunológica , esta es una pregunta muy bien articulada. Por favor considere mi respuesta como una breve reseña y no como una disertación exhaustiva sobre el tema.
Hace tiempo que consideramos que la memoria inmunológica es un sello distintivo de la denominada inmunidad adaptativa , es decir, células T y B , en las que las células T y B , específicas para un antígeno particular, necesitan sobrevivir a un encuentro con ese antígeno y durar en números expandidos dentro de nuestro cuerpo para responder mucho más rápidamente a un reencuentro con ese mismo antígeno en comparación con las personas que se encuentran con ese antígeno por primera vez.
Al principio, por razones que serán más claras hacia el final, elijo diferenciar la memoria inmunológica inducida por una infección contra la inducida por una vacuna . Estos últimos son artefactos humanos , la mayoría desarrollados mucho antes de que entendiéramos algo sobre la inmunidad. Es importante destacar que desarrollamos y aprobamos muchas o casi todas las vacunas actualmente en uso basadas en la evidencia empírica de la eficacia, y lo hicimos mucho antes de que el riguroso entorno regulatorio actual comenzara a existir. La naturaleza empírica de la evaluación de la eficacia significa que observamos disminuciones en los niveles de población de ciertas infecciones dirigidas por vacunas sin realmente entender el (los) mecanismo (s) por el cual esas vacunas funcionan.
Con la distinción entre la infección frente a la memoria inmunológica inducida por la vacuna frente a la vacuna , veamos primero los problemas específicos de la memoria inmunológica en lo que respecta a las infecciones .
Problema n. ° 1 . La inmunidad adaptativa implica la selección clonal y la proliferación, conceptos explicados por primera vez por Frank Macfarlane Burnet. Al encontrarse de manera específica con un antígeno que los activa, las células T y B específicas para ese antígeno experimentan una expansión clonal y se diferencian para convertirse en células de memoria . Las células T y B de memoria se pueden generar a lo largo de la vida, pero ¿dónde alojar sus números siempre en expansión, dado que el espacio es finito dentro de nuestro cuerpo (1)?
Problema # 2 . La memoria inmunológica es duradera, tal vez incluso de por vida. Los inmunólogos suelen confiar en algunos ejemplos anecdóticos como emblemáticos de la memoria inmunológica para toda la vida .
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A. Memoria inmunológica de por vida al sarampión en las Islas Feroe . Hubo un brote de sarampión en este aislado archipiélago danés en 1781, y un segundo 65 años después en 1846, con las islas aparentemente no visitadas por nadie en los años intermedios. Panum fue el cirujano real del Rey enviado para examinar este segundo brote de sarampión. En su informe cuidadoso (2), notó que los isleños Feroe mayores de 64 años de edad no se enfermaron, lo que sugiere que estaban protegidos por su exposición previa al brote de 1781.
B. Sawyer (3) afirmó en 1931 que los anticuerpos contra la fiebre amarilla podrían mantenerse durante hasta 75 años después de la infección .
C. Paul y colegas (4) informaron haber encontrado anticuerpos anti- Poliomielitis en circulación en una población aislada de Alaska del Norte más de 40 años después de la exposición.
Sin embargo, en cada uno de estos tres ejemplos, las posibilidades inexploradas pero viables para mantener la memoria inmunológica a largo plazo son las funciones de los antígenos de reacción cruzada y la capacidad expandida de las células T de memoria para ver el antígeno presentado por muchos más tipos de células en comparación con las células T .
Problema # 3 . ¿La memoria inmunológica de larga duración requiere estrictamente una nueva exposición al antígeno original que desencadenó la respuesta inmune inicial o son exposiciones periódicas a entidades con reactividad cruzada suficientes para reactivar y mantener la memoria inmunológica ?
A Uno de los ejemplos más convincentes que demuestran el papel potencialmente crítico de la reactividad cruzada en el mantenimiento de la memoria inmunológica proviene de un estudio modelo de ratón bien diseñado y exhaustivo publicado en 1998 por Raymond Welsh y colegas (5). Realizaron infecciones seriales de ratones con virus heterólogos, incluso virus no relacionados, como coriomeningitis linfocítica (LCMV), Pichinde (PV), vaccinia (VV) y citomegalo murino (MCMV), y mostraron que las células T de memoria específicas de virus no relacionados contribuyen a la respuesta inmune primaria a un segundo virus. ¿Cómo podría ser esto? ¿No son los receptores (receptores de células T, TCR) de células T altamente específicas para complejos de péptido-MHC particulares? Como señalan Welsh y sus colegas (5), ” un único clon de células T puede reconocer dos secuencias peptídicas no relacionadas en la misma proteína, dos proteínas diferentes del mismo virus y dos proteínas diferentes de dos virus no relacionados” (6, 7, 8). )
B. Más recientemente, en 2013 , Mark M. Davis y sus colegas (9) utilizaron metodologías más modernas para mostrar una abundancia de células T de fenotipo de memoria expandida específicas para antígenos virales en adultos que, según su conocimiento, nunca habían sido infectados por esos virus. . Al igual que Welsh y sus colegas, Davis et al. También plantearon la hipótesis de que la reactividad cruzada de TCR con antígenos ambientales ayudó a explicar la presencia de estas células T de memoria en individuos no infectados por estos virus. Ellos también señalan que los TCR alfa-beta expresados por las células T CD4 y CD8 tienen una fuerte propensión a la reactividad cruzada con diferentes péptidos-MHCs (10, 11, 12).
Polly Matzinger se refiere al Problema n. ° 1 como similar al problema que enfrenta un bibliotecario de la vieja escuela con un espacio limitado en el estante ” que debe decidir si conserva textos viejos y poco utilizados o si los reemplaza con títulos más actuales ” (1). Una forma en que nuestro cuerpo parece haber resuelto este problema de ” espacio ” es utilizar la propensión de reactividad cruzada de las células T y B para ordenar y mantener un conjunto de memoria . Dentro del espacio finito de nuestro cuerpo, intuimos que es más eficiente retener las células T y B con reactividad cruzada ya que podrían responder rápidamente contra más de un organismo en comparación con las células T y B de memoria que eran más específicas solo un organismo.
Echemos un vistazo ahora a los problemas específicos de la memoria inmunológica en lo que respecta a las vacunas .
El fallecido Charles Janeway acuñó la frase ” El inmundo secreto de los inmunólogos ” (13) para subrayar la necesidad de que haya ” suciedad ” presente para iniciar y mantener respuestas inmunes fuertes. Los inmunólogos llaman a este adyuvante inmunológico ” suciedad ” . Derivado de la palabra latina Adjuvare que significa ayuda, Gaston Ramon aparentemente acuñó esta palabra en 1926 cuando observó que los caballos inoculados con el toxoide diftérico generaban potentes sueros de antitoxina si también desarrollaban un absceso en el sitio de la inoculación (14). Los adyuvantes se definen así como sustancias que cuando se administran con un antígeno inducen una mayor inmunidad frente a él en comparación con el antígeno solo.
El problema es que incluso hoy en día, solo entendemos fragmentos de cómo se desarrolla la memoria inmunológica a una infección . Entendemos aún menos sobre lo que se necesita para que la memoria inmunológica sea duradera. Usamos ese conocimiento incrementalmente ganado para diseñar nuevas generaciones de vacunas diseñadas más racionalmente .
Mientras tanto, a lo largo de la segunda mitad del siglo XX hasta la fecha, el entorno normativo para la aprobación de nuevas vacunas ha evolucionado hacia una postura cada vez más reacia al riesgo , con énfasis en la seguridad primero . Por lo tanto, dentro de un entorno regulatorio tan oneroso, estamos atrapados en una situación clásica de Catch-22 (lógica) donde las vacunas más nuevas deben ser más limpias ( más seguras ) con el fin de obtener aprobación regulatoria para que dichas vacunas sean realmente efectivas para inducir inmunidad de larga duración ( memoria ), necesitan estar ” sucias “, es decir, con adyuvante .
Un ejemplo que ejemplifica este cisma es en el caso de las vacunas contra la tos ferina (15). La primera generación de vacunas Pertussis Whole Cell ( WCV ) que contenían bacterias muertas fueron reemplazadas gradualmente por la segunda generación de vacunas acelulares más limpias (ACV) . Obviamente diferentes en composición, los WCV ” más sucios ” causaron más reacciones adversas (15). Sin embargo, algunos estudios recientes (16, 17) también sugieren que los WCV inducen inmunidad ( memoria ) más duradera en comparación con el VAC . Mientras tanto, coincidiendo con la administración cada vez mayor de las vacunas ACV más seguras, se ha observado que los casos de tos ferina aumentan constantemente en países como Argentina, Australia, Canadá, Finlandia, Noruega, España, Suiza, los Países Bajos y los EE. UU., Todos los países con programas de vacunación exitosos y duraderos (18, 19, 20, 21, 22). Necesitamos considerar aquí que cada programa de vacunación y cada tipo de vacuna induce una presión de selección única sobre el organismo objetivo en la naturaleza. En el caso de la tos ferina , los datos epidemiológicos sugieren una asociación entre el ACV y ciertas variantes de “escape” que emergen dentro de las poblaciones vacunadas, variantes que continúan causando la enfermedad. Por lo tanto, es posible que tengamos que considerar la posibilidad de que las vacunas más limpias puedan inducir una inmunidad más débil y una memoria inmunológica más débil , lo que requerirá muchas inyecciones de refuerzo a lo largo de la vida.
Finalmente, el tema de la inmunidad de Herd es otro jugador importante en el caso de las vacunas . A medida que las poblaciones se vuelven cada vez más ampliamente cubiertas por los programas de vacunación, un corolario natural de la inmunidad de Herd es que se reduce el transporte de ciertos organismos dentro de una población completa. Como resultado, uno podría fácilmente imaginar que para una entidad que es intrínsecamente menos de reacción cruzada , sus células de memoria T y B podrían ser menos reactivadas y mantenidas por antígenos ambientales de reactividad cruzada . Además, bajo una variante de la hipótesis de la Higiene , también se podría imaginar fácilmente cómo los estilos de vida que limitan la exposición a dichos antígenos de reactividad cruzada ambiental contribuyen a garantizar la rápida disminución de la inmunidad inducida por la vacuna .
Actualizado el 3 de junio de 2014 . Otra diferencia crucial entre la infección y la inmunidad adquirida inducida por la vacuna se deriva de su diferencia en las rutas . La mayoría de las infecciones tienen ” portales de entrada ” típicos, a saber, la mucosa (fecal-oral, nasal, vaginal) y la piel, aunque algunas infecciones transmitidas por vectores (como la malaria) también pueden acceder directamente a la sangre. Por otro lado, si bien la naturaleza empírica del desarrollo de la vacuna considera su capacidad de inducir inmunidad ( inmunogenicidad ), otros aspectos como la tradición y la seguridad y viabilidad de la vacuna son igualmente importantes. Tales demandas de duelo diluyen el imperativo de imitar la ruta de infección al desarrollar vacunas . Por ejemplo, la mayoría de las vacunas inactivadas se administran intramuscularmente aunque no conozco ninguna infección que infecte directamente al músculo esquelético. Desde tiempos evolutivos, las infecciones perfeccionaron sus rutas preferidas, sus típicos ” portales de entrada “, es lógico que la secuencia de eventos que rodean su entrada sería una danza secuencial bien orquestada que probablemente influya en la naturaleza y la fuerza de la inmunidad resultante, gran parte de la cual es probablemente eludida por la ruta de administración de una vacuna típica. Los vacunólogos / inmunólogos generalmente reconocen que las diferentes vías de administración producen diferencias en la inmunidad y, sin embargo, los estudios humanos sistemáticos sobre tales diferencias son escasos (23). Detrás de los tipos de inyecciones utilizadas para las vacunas se encuentra una combinación de empirismo, tradición, imperativo cosmético y practicidad, y no necesariamente razones científicas (24). Un enfoque basado en la evidencia, como el examen de cómo una ruta de vacunación determinada influye en la naturaleza y la fuerza de la inmunidad adquirida resultante conduciría a una mejora en el rendimiento de la vacuna .
1. http://www.nature.com/nature/jou…
2. Panum PL. Beobachtungen uber das Maserncontagium. Virch Arch 1847; 1: 492.
3. Sawyer WA. Persistencia de la inmunidad a la fiebre amarilla. J Prev Med 1931; 5: 413-428.
4. Paul JR, Riordan JT, Melnick JL. Anticuerpos contra tres tipos antigénicos diferentes del virus de la poliomielitis en
SERA de los esquimales de Alaska del norte. Am J Hyg \ U0010fc01 \ U0010fc06951; 54: 275-285.
5. http://jem.rupress.org/content/1…
6. http://www.sciencedirect.com/sci…
7. http://www.jimmunol.org/content/…
8. http://www.sciencedirect.com/sci…
9. http://ac.els-cdn.com/S107476131…
10. http://www.jimmunol.org/content/…
11. http://www.sciencemag.org/conten…
12. http://www.nature.com/ni/journal…
13. http://www.jimmunol.org/content/…
14. Annals de L’Institut Pasteur, 1926; 40: 1 – 1 0
15. http://www.expert-reviews.com/do…
16. http://cvi.asm.org/content/20/9/…
17. http://www.sciencedirect.com/sci…
18. Cambios de variantes de Bordetella pertussis en Suecia de 1970 a 2003, durante tres períodos marcados por diferentes programas de vacunación
19. Elsevier
20. Análisis de poblaciones de Bordetella pertussis en países europeos con diferentes políticas de vacunación
21. Clones de Bordetella pertussis recientemente emergentes que portan alelos prn2 y ptxP3 implicados en la epidemia de tos ferina australiana en 2008-2010
22. Variación de la cepa entre los aislamientos de Bordetella pertussis de las provincias de Québec y Alberta de Canadá de 1985 a 1994
23. Influencia de la administración parenteral … [Expert Rev Vaccines. 2014]
24. Inyecciones intramusculares: un rev … [J Psychiatr Ment Health Nurs. 2008]
Gracias, Andrew Marks, por este A2A. Disfruté mucho respondiéndole.
