Todos los genes identificados en las respuestas de este hilo son potencialmente buenos objetivos para estudiar el Alzheimer. Sin embargo, un gen = una enfermedad (y una molécula = una enfermedad) raramente es el caso de enfermedades complejas que involucran neurodegeneración (como la EA).
Puntos importantes:
* El Alzheimer es uno de los tipos más comunes de demencia.
* Hay varios tipos principales de Alzheimer, que pueden dividirse de forma desgarbada en familiares y esporádicos .
* Mutaciones específicas en 3 genes: APP (proteína precursora de amiloide) y las presenilinas, PSEN1 y 2 son causas bien conocidas de AD familiar . Las mutaciones específicas en cualquiera de esos 3 genes casi siempre conducen a AD. Sin embargo,
estas mutaciones son raras y representan un porcentaje muy pequeño del total de casos de EA.
* Un gran porcentaje de casos de EA, sin embargo, son esporádicos , que en realidad es una bolsa de sorpresas para cualquier forma de la enfermedad (que es la mayoría), donde no se ve una mutación genética en APP / PSEN1 / PSEN2, o no hay antecedentes familiares de AD.
* Un porcentaje (la literatura informa estimaciones del 40-60%) de los casos de EA de inicio tardío están fuertemente asociados con una variante particular del gen para la apolipoproteína E (involucrada en el transporte de lipoproteínas), APOEe4. Los pacientes que portan copias múltiples del alelo APOEe4 tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar AD.
* Recientemente, los estudios de asociación de todo el genoma, que investigan el genoma humano para grupos de genes / alelos / variantes / polimorfismos, han identificado una nueva sopa de letras de posibles variantes genéticas y génicas para la EA. Aquí hay una revisión reciente del “análisis genético de fenotipos cuantitativos en AD y MCI”. También puede consultar la Tabla 2 de esta revisión, para obtener una lista de loci genéticos o conjuntos de genes en los que las variaciones específicas se asociaron significativamente con la EA. (los dos enlaces anteriores están a disposición de los manuscritos disponibles públicamente).
* Incluso más recientemente, los estudios de marcadores epigenéticos (cambios relacionados con la metilación / desmetilación de nucleótidos específicos) también se han estudiado en relación con la EA.
* Los médicos y científicos no pueden diagnosticar definitivamente AD hasta la muerte. Hay pruebas de sangre, imágenes y otras pruebas clínicas que tienen diversos grados de éxito en la eliminación de todas las demás formas de demencia, pero AD, pero hasta ahora, nada ha igualado la precisión del examen patológico post mortem. Así que los científicos que estudian AD también están estudiando los procesos que conducen a la demencia , relacionados con AD y no relacionados con AD.
La imagen de AD que emerge de la literatura es la de un proceso complejo que involucra una interacción de factores genéticos + medioambientales + modificadores de riesgo (por ejemplo, enfermedad vascular y trauma craneal, entre otros). Si eres un estudiante graduado en un laboratorio establecido, una fuente mucho mejor para los puntos de partida son tus colegas investigadores o asistir a algunos seminarios / charlas. Si está escribiendo una monografía o una revisión de literatura, entonces puede comenzar primero leyendo una fuente exhaustiva como variantes genéticas en la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Alzheimer: avances en genética, biología molecular y celular. Ambos libros entran en detalles sobre casi cada molécula, proteína, gen y vía implicados, investigados o vagamente relacionados con AD (si estás en una universidad, es probable que tengas acceso a ambos libros en línea o a través de tu biblioteca).
Lea a continuación para obtener una respuesta más detallada:
Los genes codifican proteínas que constituyen rutas biológicas que pueden interactuar para formar redes. Las redes biológicas involucradas en AD incluyen el procesamiento de amiloide y tau (los 2 principales signos patológicos de la enfermedad), la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la inflamación, la metilación del ADN, entre otros. Puede obtener una idea de la complejidad de estas vías buscando en la base de datos KEGG PATHWAY “Alzheimer”. Y si eso no es lo suficientemente complejo, todos los elementos en estas vías podrían modificarse mediante cambios epigenéticos (la figura a continuación tomada de aquí), como se muestra a continuación: 
La figura anterior incluye la mayoría de los procesos discutidos en las otras respuestas, y puede ver que todos pueden interactuar y afectarse entre sí. La figura esencialmente trata de crear un modelo donde todos estos procesos múltiples convergen eventualmente para conducir a las neuronas dañadas.
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad compleja, y probablemente nunca se explique completamente por un solo gen, molécula o vía . Sin embargo, podemos utilizar la genética como punto de partida para construir redes biológicas, que es el enfoque adoptado por numerosos grupos de investigación: comience con un gen candidato, descubra de qué vía / red forma parte y luego observe el genoma completo para cambios / alteraciones a esta vía. Al mismo tiempo, otros investigadores están trabajando desde el nivel de circuitos cerebrales afectados en AD y trabajando desde allí. Estos dos enfoques se pueden fusionar mediante el uso de la genética y la imagen en paralelo, como se resume en esta figura (fuente): 
Entonces, una forma “novedosa” de abordar la DA es no enfocarse en ningún gen / proteína / proceso, sino trabajar a partir de la riqueza de datos existentes en la literatura para construir un modelo de la red de procesos que se relaciona con la enfermedad. progresión. Al final, podemos encontrar que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad multifactorial, posiblemente incluso con múltiples subgrupos clínicos distintos. La enfermedad de Alzheimer, un trastorno multifactorial que busca terapias múltiples.
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