¿Qué tipos de cáncer es más probable que se curen en los próximos diez años, a partir de 2016?

Debido a que lo que mejor sé es la viroterapia oncolítica (VO), solo hablo de algunos cánceres que muy probablemente se curarán con VO.

Un candidato prometedor es el glioblastoma multiforme (GBM), que es el tipo de cáncer de cerebro más común y más agresivo. GBM es incurable con tratamientos convencionales. Debido a que ocurre en el cerebro, un órgano fundamental, la extirpación quirúrgica completa es imposible. Y debido a la barrera hematoencefálica, es insensible a la mayoría de la quimioterapia. El estándar actual de cuidado de GBM es la cirugía y la radioterapia, que no pueden erradicar los tumores, solo ralentizar la progresión de la enfermedad. Y el pronóstico del GBM es extremadamente pobre, con una supervivencia a 5 años del 3%, incluso menor que el cáncer de páncreas, y la supervivencia media es de solo 13 meses.

Actualmente, muchos grupos están trabajando en el uso de la viroterapia oncolítica para tratar GBM [1]. Los VO usados ​​incluyen adenovirus, virus del herpes simple, virus del sarampión, virus vaccinia, etc. Pero estoy particularmente interesado en un grupo de Tocagen, que está trabajando en un vector retroviral replicante (VRT) llamado Toca 511.

Toca 511 es un virus de la leucemia murina modificado genéticamente (MLV), un retrovirus gamma. (Fig1)

figura 1: estructura del retrovirus gamma

A diferencia de los lentivirus como el VIH, los retrovirus gamma solo pueden infectar las células en división, lo que es característico de las células cancerosas. El genoma de MLV es muy simple, y comprende solo tres genes: gag, pol y env. (Fig2)

figura 2: genoma de MLV y VIH

El uso de retrovirus como agentes oncolíticos confiere muchas ventajas convincentes. Debido a que los retrovirus solo infectan las células en división, confiere una selectividad tumoral muy fuerte. Debido a que la replicación retroviral se asocia con la integración estable, cada célula hija está infectada. Y debido a que la infección retroviral siempre es persistente, al igual que no podemos curar el VIH, los tumores recurrentes se infectan automáticamente, lo que es muy útil para prevenir la recurrencia del cáncer. El estudio in vivo ha demostrado que el MLV puede infectar de manera eficiente las células tumorales del cerebro, con una tasa de transducción del 97,2%, incluso la tasa de infección inicial es tan baja como del 0,2% [2].

Sin embargo, MLV en sí mismo no es oncolítico, porque la replicación de MLV no da como resultado la muerte de la célula huésped, es decir, no es citopática. Así que los investigadores insertaron un gen llamado “gen suicida” en el genoma de MLV (fig3). El gen suicida codifica una enzima llamada citosina desaminasa (CD), que convierte un profármaco bien tolerado 5-FC en un potente quimio fármaco citotóxico 5-FU. Debido a que 5-FC puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica, los pacientes solo necesitan tomar múltiples ciclos de píldoras de 5-FC, las células tumorales infectadas las convierten en 5-FU, lo que resulta en la muerte del tumor.

figura 3: inserción de genes terapéuticos entre env y LTR. IRES: sitio interno de entrada al ribosoma

Algunos 5-FU pueden escaparse de las células infectadas y afectar a las células vecinas. Este proceso se llama efecto espectador. También es beneficioso para curar el cáncer, ya que incluso algunas células cancerosas no están infectadas, no se salvarían. La replicación viral y la muerte de las células tumorales también provocan respuestas inmunitarias contra los tumores, que pueden ayudar a eliminar las células tumorales residuales y prevenir la recurrencia del tumor, como se muestra a continuación:

Toca 511 y Toca FC: Mecanismo de acción propuesto

Los modelos de ratones anteriores han mostrado resultados sorprendentemente prometedores [3]. El 90% de los ratones sobrevivieron 180 días, sin signos de recurrencia, en comparación con el 0% de supervivencia de los grupos controlados. Y de acuerdo con los resultados clínicos publicados en Tocagen presenta los datos actualizados en las conferencias SNO y SNO-SCIDOT – Tocagen, los ensayos clínicos en GBM recurrente mostraron supervivencia a los 12 meses y 24 meses son 52.5% y 31.6% respectivamente, y la mediana de supervivencia es 6 meses más. Dado que el ensayo no se realiza con un diagnóstico reciente, podemos creer que los ensayos con recién diagnosticado mostrarán incluso mejores resultados.

figura 4: curvas de supervivencia de ratones experimentales.

Para obtener más información, puede ir al sitio web www.tocagen.com. También puede buscar viroterapias oncolíticas que no sean retrovirus.

Otro candidato prometedor debería ser el mieloma múltiple (MM). MM también es incurable, con una supervivencia de 5 años del 35%. Su forma más agresiva, la leucemia de células plasmáticas (PCL), tiene un pronóstico aún peor que el cáncer de páncreas. Sin embargo, utilizando un virus de sarampión diseñado, los investigadores han curado con éxito a un paciente. Así es como las noticias: los científicos curaron el MM con la vacuna contra el sarampión. se produjo. Para obtener más información, puede leer estos documentos [4] [5] [6] y ver la entrevista de Stephen J Russell, quien dirigió el tratamiento:

Remisión del cáncer diseminado después de la viroterapia oncolítica sistémica

Además, CAR también tiene una gran promesa en el tratamiento de MM. Pero no sé mucho sobre CAR, espero que alguien pueda dar una respuesta al respecto. Mi respuesta no tiene nada que ver con la publicidad. Los regímenes que mencioné son solo ejemplos. No me refiero a que sean efectivos, o que sean las mejores opciones.

Actualización: Un virus de la polio diseñado PVSRIPO recibió BTD en el tratamiento del glioblastoma por parte de la FDA en mayo de 2016.

Notas a pie de página

[1] Terapia con virus oncolítico para el glioblastoma multiforme: conceptos y candidatos.

[2] Transferencia génica altamente eficiente y restringida de tumores a gliomas malignos mediante vectores retrovirales competentes en la replicación.

[3] Erradicación de tumores cerebrales y supervivencia prolongada de la conversión intratumoral de 5-fluorocitosina a 5-fluorouracilo utilizando una respuesta retroviral no lítica … – PubMed – NCBI

[4] Remisión del cáncer diseminado después de la viroterapia oncolítica sistémica.

[5] Terapia sistémica de mieloma diseminado en ratones pasivamente inmunizados utilizando portadores celulares infectados con el virus del sarampión.

[6] El virus oncolítico del sarampión se dirige a una alta expresión de CD46 en células de mieloma múltiple.