¿Por qué no hay ganglios linfáticos en el cerebro?

Actualizado el 4 de junio de 2015 : Descubrimiento de vasos linfáticos meníngeos en el cerebro del ratón por el laboratorio de Jonathan Kipnis en la Universidad de Virginia, EE. UU. Estudio publicado en línea el 1 de junio de 2015 en Nature:
Página en nature.com
Informe de noticias UVA sobre el estudio:
Falta un enlace entre el cerebro y el sistema inmunológico, con implicaciones profundas para la enfermedad
¡La piel de gallina, estoy tan emocionado por este descubrimiento! Con suerte, el último clavo en el ataúd para la idea de que el cerebro tiene privilegio inmune.

Examinemos la premisa primero. ¿Debería haber ganglios linfáticos en el cerebro? Después de todo, otros órganos sólidos como el corazón y los riñones tampoco tienen nódulos linfáticos dentro de ellos. Aun así, el cerebro tiene una relación totalmente diferente con los linfáticos. A diferencia de esos otros órganos sólidos, el cerebro y la médula espinal no tienen linfáticos . Esta es una diferencia en tipo. Durante gran parte del siglo pasado, esta ha sido una característica central de la narrativa Blood-Brain Barrier ( BBB ).

¿Qué es la barrera sangre-cerebro (BBB)?
Cuando se inyecta un tinte o marcador en la sangre, eventualmente se extravasa a través de los capilares sanguíneos hacia los tejidos. La extensión de esta extravasación revela el grado de permeabilidad capilar. Nuestros capilares sanguíneos no son todos iguales. Por ejemplo, los capilares en ciertas regiones del hígado son mucho más permeables que los de cualquier otro lugar. OTOH, los capilares sanguíneos en el cerebro son más impermeables. Cómo sabemos esto? Desde el siglo XIX, los estudios de inyección de tinte y trazador han sugerido esto.

• En 1900, Max Lewandowsky vio que la inyección directa, pero no intravenosa, en los ventrículos cerebrales de estricnina o ferrocianuro de sodio producía efectos farmacológicos.
• En 1913, Edwin Goldmann descubrió que el tinte azul de Trypan se inyectaba en el CSF (líquido cefalorraquídeo) de tejido cerebral teñido de perros y también aparecía en los ganglios linfáticos cervicales profundos. En otras palabras, un enlace directo entre cerebro y linfáticos (1).
• Aunque muchos científicos han atribuido erróneamente a Max Lewandowsky la acuñación del término BBB, una investigación cuidadosa más reciente en la historia de la ciencia muestra que la científica letona Lina Stern acuñó el término barrera para el flujo de material dentro y fuera del SNC (Nervioso Central) System) en su trabajo con R. Gautier, “Le passage dans le liquide céphalo-rachidien de substances introduceites dans la circulation et leur action sur le système nerveux central chez les différentes espèces animales” ( La barrera que se opone al movimiento en el CSF de sustancias en la sangre muestra diferencias notables en diferentes especies de animales ) (2) .
• Aquí hay breves biografías con viñetas de estos tres notables científicos, Max Lewandowsky, Edwin Goldmann y Lina Stern.

En particular, Lina Stern es operática en términos de sus notables altibajos, que van desde ganar el Premio Stalin y convertirse en la primera mujer admitida en la Academia de Ciencias de la URSS a la ruina unos años después, sentenciada a prisión y exilio en un estalinista Golpe de estado. Estas breves pepitas con viñetas sugieren no solo a un científico innovador sino también a una mujer de fortaleza y resistencia fenomenales. Su historia de vida merece una biografía completa y un conocimiento público más amplio.

La prueba positiva para la BBB vino en la forma de este revolucionario artículo de 1967 de Reese y Karnovsky (3).

• En este estudio modelo de ratón, inyectaron por vía intravenosa la enzima glucoproteína de 40 kDa (kilodalton) HRP (peroxidasa de rábano picante).
• Los capilares endoteliales tienen membranas basales en la base de cada célula y proteínas de unión unidas entre las células.
• Más huecos en la membrana basal y uniones estrechas, más permeable al capilar endotelial.
• La innovación tecnológica de Reese y Karnovsky consistió en utilizar la microscopía electrónica para demostrar de forma definitiva que la BHE se encuentra en el nivel capilar endotelial cerebral.
• Mostraron que la HRP no podía penetrar más allá de las primeras uniones estrechas inter-endoteliales en los capilares cerebrales.
• Por lo tanto, la BHE es una barrera física que dificulta que los materiales de circulación sanguínea ingresen al tejido cerebral.
• Como la barrera consiste en células adicionales como astrocitos, pericitos, microglía e incluso neuronas, en términos modernos, la BHE se describe con mayor precisión como una ” unidad neurovascular ” (4, 5).

¿Es tan difícil que salgan los fluidos cerebrales extracelulares?
En el transcurso del siglo XX, muchos neuroinmuno-fisiólogos llegaron a una extrapolación problemática y errónea de la BHE , a saber, que el SNC seguía siendo relativamente inexpugnable para las células y funciones inmunitarias debido a la inexpugnabilidad de la BHE .

Aunque se asumió erróneamente que era así durante muchas décadas, la brillante investigadora del linfático cerebral Helen Cserr se adelantó décadas cuando demostró definitivamente que los fluidos cerebrales extracelulares de hecho acceden a los vasos linfáticos, aunque de una manera única. Sobre la base de los estudios pioneros de la década de 1960 del linfólogo alemán Michael Foldi , ella y su equipo utilizaron modelos de ratón, rata y oveja en los años 80 y 90 para mostrar que los patrones de circulación del fluido cerebral accedían a linfáticos extracraneales locales.

¿Por qué entonces las revisiones científicas tienden a seguir refiriéndose al cerebro como inmunológico privilegiado , es decir, no / menos accesible para el sistema inmune? Desafortunadamente, Helen Cserr murió en 1994 de un tumor cerebral a la edad relativamente (para un científico) joven de 57 años, y los científicos tienden a seguir la secuencia de comandos convencional, incluso después de que haya sido desaprobado de manera convincente. Los cambios de paradigma toman tiempo, a veces décadas, a menudo incluso generaciones.

Sin embargo, en los últimos 10 años, la marea ha comenzado a cambiar y ahora se acepta cada vez más que el sistema nervioso central tiene acceso al drenaje linfático local en la fisiología normal.

• Los estudios de Helen Cserr en los años ochenta y noventa fueron clave para ayudar a cambiar la visión convencional de que los fluidos cerebrales no llegaban a los linfáticos locales.
• Si el líquido cefalorraquídeo se drena en la CLN local de la cabeza y el cuello extracraneales (ganglios linfáticos cervicales), y ahora sabemos que sí lo hace, ya no podemos considerar al SNC como un sitio con un sistema inmune privilegiado .
• El privilegio inmune fue una noción desarrollada por el ganador del Premio Nobel Peter Medawar en la década de 1950.
• El privilegio inmune implica que ciertos sitios de tejido como el SNC permanecen relativamente ignorados por / inaccesibles para el sistema inmune.
• Medawar y sus colegas, Rupert E. Billingham y Leslie Baruch Brent, llegaron a la noción de privilegio inmune basándose en la observación de que los injertos alogénicos (genéticamente distintos) en los mismos animales fueron aceptados en sitios “inmunes privilegiados”, como el SNC, mientras que fueron rápidamente rechazados de otros sitios, como la piel.
• Hoy comprendemos mejor que la aceptación de injertos alogénicos en sitios como el SNC no se debe a la ” ausencia de respuesta inmune “, sino más bien a “la presencia de diferentes tipos de respuestas inmunitarias “, respuestas que no conducen al rechazo del injerto.

Los datos de que los fluidos cerebrales llegan a los vasos linfáticos locales
¿Qué sucede con los colorantes y trazadores inyectados en el LCR o el tejido cerebral? Los experimentos realizados desde finales del siglo XIX han demostrado que los tintes y trazadores intracraneales se dirigen a ganglios linfáticos y ganglios linfáticos extracraneales y ganglios linfáticos en / cerca de la placa cribiforme, en ratones, ratas (6, 7, 8), conejos, ovejas (9, 10), cerdos, monos (11).

Por lo tanto, una gran cantidad de datos observacionales desde 1869 hasta 2005 demuestran que CSF -Lymphatics link ( 11 ).

• Los estudios consistieron en material inyectado en el LCR y recuperado en otros lugares, incluidos los linfáticos circundantes, como CLN (ganglios linfáticos cervicales) en la faringe y linfáticos nasales.
• Los tintes y trazadores inyectados en el espacio subaracnoideo ingresan a los vasos linfáticos cercanos a los nervios olfatorios en la superficie extracraneal de la placa cribiforme.
• Amplia gama de materiales: tintes (azul Berlín, azul de Evan, tinta India, etc.), trazadores (RISA, Microfil, etc.).
• Amplia gama de mamíferos: gato, perro, conejillo de Indias, humano, mono, ratón, oveja, conejo, rata.
• Amplia gama de investigadores, diseños experimentales, materiales y especies utilizadas fortalecen el vínculo CSF- linfáticos.

La abundancia de datos funcionales también sugiere que el LCR se drena en la circulación linfática porque

• El flujo de la linfa cervical aumenta cuando aumenta la presión intracraneal (12, 13).
• Los estudios experimentales que bloquean el flujo de LCR a los vasos linfáticos a través de la placa cribiforme disminuyen la absorción de LCR (14, 15).

¿Por qué nuestros tejidos y órganos necesitan linfáticos?
Los capilares sanguíneos no absorben todas las proteínas, solutos, agua, restos de tejido y otros productos secretados por las células en los tejidos y órganos. Los vasos linfáticos del tejido limpian las sobras, garantizando así un equilibrio óptimo de líquidos y presiones en los tejidos y órganos. El sistema linfático es nuestro segundo sistema circulatorio, que funciona como un complemento del sistema circulatorio de la sangre. Por lo tanto, además de los vasos sanguíneos, la mayoría de los órganos y tejidos de nuestro cuerpo tienen linfáticos, con el cerebro como principal excepción. ¿Porqué es eso? Restricciones anatómicas únicas.

El cráneo impone restricciones estrictas a la presión intracraneal. A su vez, el cerebro ha desarrollado un sistema único y estrechamente acoplado de líquidos cerebroespinales e intersticiales para garantizar el drenaje fluido adecuado del tejido cerebral. Por lo tanto, el debate no es sobre los ganglios linfáticos cerebrales, sino más bien sobre si estos sistemas de drenaje de líquido intrínseco del cerebro se conectan con los sistemas linfáticos extracraneales de la cabeza y el cuello, y en qué medida, es decir, los ganglios linfáticos cervicales. Durante más de un siglo, el BBB ha impulsado la comprensión de la interfaz del sistema inmune CNS . Hoy en día, una comprensión más precisa de la fisiología muestra que, en lugar de evitar o minimizar las interacciones del sistema inmune, su restricción anatómica única ha impulsado enfoques igualmente únicos para que el sistema nervioso central se conecte con el sistema inmune.

¿Qué son los fluidos cerebrales y cómo se drenan?
Brain ISF (fluido intersticial)
Las fuentes de Brain ISF son endotelio capilar, metabolismo celular y CSF reciclado (fluido cerebroespinal).

Dos fuerzas opuestas están en juego dentro de los capilares sanguíneos. Presión hidrostática de la pared capilar y presión osmótica coloidal de las proteínas plasmáticas. El primero favorece la filtración mientras que el segundo se opone a ella. En la mayoría de los tejidos, la composición de la pared capilar favorece la filtración, de modo que el líquido intersticial ( FSI ) es forzado hacia los vasos linfáticos. Los capilares del cerebro son de un tipo diferente con uniones intercelulares extremadamente apretadas que crean una barrera apretada a las proteínas, el BBB . La filtración de la vasculatura cerebral es, por lo tanto, muy baja. Como resultado, el cerebro ISF tiene poca proteína en comparación con otros órganos. Por lo tanto, el reverso de los capilares normales en que la presión coloidosmótica de las proteínas plasmáticas domina la presión hidrostática de la pared capilar. El bajo contenido de proteína ISF también significa que el SNC no tiene verdadera linfa, negando su necesidad de un verdadero sistema linfático .

Brain CSF (líquido cefalorraquídeo)
Dos compartimentos de líquidos separados, los espacios subaracnoideos y los ventrículos, rodean el cerebro. Los estudios en ratas sugieren aproximadamente un 10% de fuga de fluido desde la ISF al CSF (16). A todos los efectos, el cerebro ISF y CSF parecen estar separados con distinta producción, drenaje y función, aunque este tema todavía es tema de debate e investigación activos . El líquido cefalorraquídeo fluye a través de los agujeros de la placa cribiforme, presente a lo largo del espacio subaracnoideo que rodea los nervios olfativos. A partir de ahí, el CSF se absorbe fácilmente por los vasos linfáticos asociados con las raíces nerviosas olfativas.
Por lo tanto, la comprensión actual del drenaje linfático cerebral es algo como esto.
A. CSF drena del espacio subaracnoideo a través de la placa cribiforme.
B. Luego viaja a través de linfáticos nasales a
C. CLN (ganglios linfáticos cervicales).
D. Los vasos linfáticos nasales son lo suficientemente grandes como para acomodar inmunocitos tales como linfocitos y monocitos.
E. CSF también se drena en la sangre a través de granulaciones aracnoides y vellosidades
F. En el endotelio vascular, aunque ahora se debate activamente si tal drenaje es incluso importante .
G. ISF drena del tejido cerebral a lo largo de capilares cerebrales y paredes arteriales.
H. Este drenaje ISF se produce a lo largo de las membranas basales que rodean las células del músculo liso arterial.
I. ISF también drena a lo largo de las paredes de la arteria carótida interna en el cuello, también a los CLN .

Bibliografía

1. Goldmann, Edwin Ellen. Vitalfärbung am Zentralnervensystem: Beitrag zur Physio-Pathologie des Plexus chorioideus und der Hirnhäute . No. 1. Königl. Akademie der Wissenschaften, 1913.
2. De Saunders, Norman R., et al. “Los derechos y errores de los estudios de permeabilidad de la barrera hematoencefálica: una caminata por 100 años de historia”. Frontiers in Neuroscience 8 (2014). Los derechos y errores de los estudios de permeabilidad de la barrera hematoencefálica: una caminata de 100 años de hi …
3. Reese, TS, y Morris J. Karnovsky. “Buena localización estructural de una barrera hematoencefálica a la peroxidasa exógena”. The Journal of cell biology 34.1 (1967): 207-217. LOCALIZACIÓN FINAL ESTRUCTURAL DE UNA BARRERA DE CEREBRO SANGUÍNEO PARA LA PEROXIDASA EXÓGENA
4. Cohen, ZVI, y col. “Serotonina en la regulación de la microcirculación cerebral”. Progreso en neurobiología 50.4 (1996): 335-362.
5. Neuwelt, Edward A. “Mecanismos de la enfermedad: la barrera hematoencefálica”. Neurocirugía 54.1 (2004): 131-142.
6. Zhang, ET, y col. “Drenaje direccional y compartimentalizado del líquido intersticial y el líquido cefalorraquídeo del cerebro de la rata”. Acta neuropathologica 83.3 (1992): 233 – 239.
7. Kida, S., AWRO Pantazis y RO Weller. “El LCR drena directamente desde el espacio subaracnoideo hacia los vasos linfáticos nasales de la rata. Anatomía, histología e importancia inmunológica”. Neuropatología y neurobiología aplicada 19.6 (1993): 480-488.
8. Kida, S., y col. “Vías anatómicas para el drenaje linfático del cerebro y su importancia patológica”. Neuropatología y neurobiología aplicada 21.3 (1995): 181-184.
9. Zakharov, Andrei, Christina Papaiconomou y Miles Johnston. “Los vasos linfáticos obtienen acceso al líquido cefalorraquídeo a través de una asociación única con los nervios olfativos”. Investigación linfática y biología 2.3 (2004): 139-146.
10. Zakharov, A., et al. “Integrar los roles de los vasos linfáticos extracraneales y las venas intracraneales en la absorción del líquido cefalorraquídeo en las ovejas”. Investigación microvascular 67.1 (2004): 96-104.
11. Koh, Lena, Andrei Zakharov y Miles Johnston. “Integración del espacio subaracnoideo y linfático: es el momento de adoptar un nuevo concepto de absorción del líquido cefalorraquídeo”. Cerebrospinal Fluid Res 2.6 (2005): 8454-2. Página en fluidsbarrierscns.com
12. Boulton, M., y col. “La presión intracraneal elevada aumenta el drenaje de LCR a través de vellosidades aracnoideas y linfáticos extracraneales”. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 275.3 (1998): R889-R896. Página en physiology.org
13. Silver, I., y col. “Relación entre presión intracraneal y presión linfática cervical y tasas de flujo en ovejas”. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 277.6 (1999): R1712-R1717. Página en physiology.org
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