Una de las principales razones es la accesibilidad. Si las proteínas unidas a la membrana miran hacia afuera, la droga puede atacarlas sin tener que penetrar en la membrana celular.
Esto libera muchas restricciones en la estructura de su medicamento. Los medicamentos más efectivos (moléculas pequeñas) tienen un rango muy limitado de características moleculares que pueden tomar. Deben estar dentro de un cierto rango de hidrofobicidad, poseer un cierto grado de rigidez, peso molecular, etc. A Lipinski se le atribuye el reconocimiento de estas propiedades en un análisis retrospectivo de fármacos aprobados [1].
También notó que algunas drogas, especialmente los glucósidos cardiacos, no encajaban en su paradigma [2]. Eso es porque se transportan activamente a través de la membrana.
La teoría actual es que sin un transportador activo, los fármacos tienen que difundirse pasivamente a través de la membrana para llegar a sus objetivos, lo que requiere propiedades muy específicas debido a la hidrofobicidad de la membrana. Esas restricciones estructurales dificultan el diseño del fármaco, pero puede eludirlas al dirigirse a proteínas de membrana externas, unir restos de profármaco o utilizar transportadores activos.
1: https://en.m.wikipedia.org/wiki/…
2: https://en.m.wikipedia.org/wiki/…
