Los péptidos antimicrobianos (AMP) como la magainina [1] causaron un gran revuelo cuando se describieron por primera vez y se desarrollaron a finales de la década de 1980 [2]; parecían ser una alternativa significativa a los antibióticos tradicionales, que incluso entonces se volvían menos efectivos debido a la resistencias. Magainin Pharma, formada para comercializar estos descubrimientos, desarrolló una crema antimicrobiana tópica con pexiganan como ingrediente activo [3]. Pero este producto no logró la aprobación de la FDA y la empresa fue liquidada [4]. Este no es un destino poco común para nuevos descubrimientos de clases de drogas. No creo que ningún producto de AMP haya llegado a la clínica.
Por supuesto, no todos los supuestos avances fracasan. La tecnología del polímero en cuestión se informó en la revista Nature Microbiology [5]. El informe describe una estrategia de síntesis pulida para estas nanopartículas y proporciona los resultados de las pruebas de eficacia iniciales tanto in vitro como en un modelo de peritonitis en ratones. También informa sobre algunas pruebas para el desarrollo de resistencia y cierta caracterización de su modo de acción. El último análisis da buenas razones para creer que el desarrollo de resistencia a estas partículas es poco probable, ya que matan a las bacterias a través de múltiples efectos. Es un documento bueno e importante.
Y sin embargo … la mayoría de los avances como este nunca llegan a la clínica. Creo que esta tecnología, o algo por el estilo, eventualmente funcionará y encontrará algunas aplicaciones clínicas. Pero creo que sus aplicaciones serán bastante limitadas y no será ningún tipo de “victoria” final sobre las infecciones bacterianas. Estas son las limitaciones fundamentales de la tecnología:
- Potencia débil. En general, los fármacos de moléculas pequeñas deben funcionar a concentraciones nanomolares para que sean clínicamente útiles. La mayoría de los antibióticos matan las bacterias a este nivel, típicamente alrededor de 1 μg / ml, que es equivalente a unos pocos nanomolares. Los péptidos AMP son aproximadamente mil veces menos potentes, y requieren concentraciones micromolares para matar bacterias in vitro .
- Las propiedades de eliminación de estas nanopartículas es probable que sean muy desfavorables. Tienen radios hidrodinámicos de aproximadamente 10 nanómetros, del tamaño de un virus pequeño. El hígado elimina partículas de este tamaño muy rápidamente, en el orden de unos pocos minutos [6]. Por el contrario, la mayoría de los antibióticos sistémicos tienen vidas medias de circulación de varias horas.
Dada la baja potencia y rápido aclaramiento de las nanopartículas de polímero AMP, desarrollarlas para su uso como antimicrobianos sistémicos será un desafío. No es probable que estén disponibles por vía oral, y si se administran por vía intravenosa, desaparecerán rápidamente sin alcanzar un nivel de dosis terapéutica.
Sospecho que los autores del artículo, que claramente son muy inteligentes, también lo saben. Su modelo de ratón infectado entregó su medicamento por inyección intraperitoneal. Este modo de administración les permitió alcanzar una alta concentración de fármaco en el sitio de la infección con diseminación mínima a los tejidos o eliminación por el hígado.
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El mercado para los antibióticos administrados por IP es pequeño y no es suficiente para justificar los costos del desarrollo. Esa no es una razón para rendirse, esta tecnología se encuentra en su etapa inicial. Si se puede hacer más potente y más biodisponible, sin causar toxicidad, entonces podría ser un excelente primer medicamento en su clase. Pero este es un trabajo duro y arriesgado, y recién ha comenzado. 20 años es probablemente una buena estimación de cuánto tiempo podría tomar.
Notas a pie de página
[1] Péptidos antimicrobianos de organismos multicelulares.
[2] http://www.pnas.org/content/85/3…
[3] Estado de aprobación de la FDA de Locilex (pexiganan) – Drugs.com
[4] http://www.genaera.com/docs/Pexi…
[5] http://www.nature.com/articles/n…
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
