Una gran pregunta Me centraré en una breve descripción general de la estructura y función de los transportadores ABC, y dejaré los detalles de los mecanismos propuestos para un día diferente y una respuesta diferente.
Introducción
Todos los organismos dependen del transporte de la membrana, ya sea la absorción de nutrientes esenciales y moléculas biológicas o la salida de compuestos dañinos. La naturaleza muy variada de las moléculas translocadas exige una variedad de transportadores distintos. Estos pueden exhibir una amplia especificidad, como las bombas RND en bacterias Gram negativas, o una especificidad mucho más especializada, como los sistemas de casete de unión a ATP (ABC).
Los sistemas ABC son una de las familias de proteínas identificadas más grandes, y se encuentran en todos los géneros, desde bacterias hasta humanos. Cada célula tiene varios transportadores ABC, con la cantidad de sistemas bien correlacionados con el tamaño del genoma del organismo.
Distribución genómica de sistemas ABC en organismos vivos. El gráfico muestra el número de ABC ATPasas frente al número de genes totales en genomas completamente secuenciados. El número de ABC ATPasas por genoma (que refleja aproximadamente el número de sistemas ABC) se representa frente al número total de genes (puntos morados, arqueas, puntos azules, bacterias, puntos verdes, eucariotas). [1]
Estas observaciones indican un desarrollo extremadamente temprano de los sistemas ABC, presumiblemente antes de la desviación de los tres reinos.
Estructura
A pesar de una amplia filogenia, todos los transportadores ABC están unificados por una secuencia primaria altamente conservada de la región del cassette de unión a ATP y una organización de dominio uniforme.
Los transportadores ABC funcionan como homodímero, con un dominio transmembrana (TMD) que contiene entre 6-10 hélices TM individuales en cada protómero, formando 12-20 hélices de TM en total (abajo). Estos están acompañados por un dominio de unión a nucleótidos citoplásmicos (NBD), que comprende los motivos canónicos Walker A y B, como lo hacen la mayoría de los NBD.
El aspecto único de los transportadores ABC es la región de conexión y los motivos de Walker, que contiene un motivo ‘firma’ específico de ABC (LSGGQ). Los motivos de Walker de cada protómero forman un dominio de unión a ATP con el motivo de firma del otro protómero, como se muestra a continuación.
Estructura de Sav1866 – un exportador bacteriano multidrogas de Staphylococcus aureus . Izquierda: Esquema de los dos protómeros de Sav1866, que muestra la región de la membrana, y los NBD de unión al ATP. Se resaltan los motivos Walker A (A) y Walker B (B), junto con el TEVGERV (T) específico de bacterias que conectan IM y el motivo ABC de firma (S). El motivo T + S de cada protómero interactúa con el motivo Walker A y B del otro protómero para formar un sitio de unión de alta afinidad. Derecha: estructura de Sav1866 [2] , coloreada según el panel izquierdo con los motivos T + S del protómero 1 y los motivos Walker A + B del protómero 2 mostrados como malla de color.
La región TMD es mucho más variable que el dominio ABC; presumiblemente las estrechas restricciones funcionales en el dominio ABC son responsables de la alta conservación de la secuencia para esta región.
Función
Los transportadores ABC representan el transporte transmembrana de una amplia gama de moléculas, desde iones y aminoácidos hasta polímeros biológicos, lípidos, drogas y antibióticos. Su función suele ser el transporte de sustratos contra un gradiente químico, por lo que requieren la energía libre de unión e hidrólisis de ATP.
Sus funciones específicas son demasiado numerosas para entrar aquí, pero los grupos clave son los siguientes:
- Importadores de ABC, que están presentes en procariotas y aparentemente ausentes en eucariotas (además de en mitocondrias [3]). A menudo están implicados en la activación de las actividades de virulencia , incluida la absorción de hierro unido a los sideróforos (que elimina el hierro del hemo del huésped) y la virulencia dependiente del azúcar de, por ejemplo, ChvE en Agrobacterium tumefaciens . Los importadores de ABC a menudo tienen una región de unión de sustrato especializada en el exterior de la membrana, denominada proteína de unión (BP) . La mayoría de BP son específicos para un único sustrato o una familia de sustratos relacionados, y estos se unen con una alta afinidad (~ 10 nM-1 μM) a un único sitio de unión [4]. BP es esencial para la translocación, incluso a altas concentraciones de sustrato [5].
- Exportadores de ABC procariotas , famosos por su posible papel en la resistencia a los antimicrobianos (AMR). Este es un tema poco desarrollado, con gran parte del trabajo actual se centra en Sav1866 de Staphylococcus aureus [6] Tenga en cuenta que AMR generalmente se logra mediante bombas RND.
- Exportadores de ABC humano . Ejemplos de estos son P-glicoproteína (también llamada MDR), transportadores de monocarboxilato (MCT), ABCG2 (proteína de resistencia al cáncer de mama), proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) y transportadores de péptidos (PEPT). Estos son conocidos por su papel en la resistencia a múltiples fármacos (MDR), donde los pacientes que toman medicamentos a largo plazo desarrollan resistencia tanto al medicamento en el que están como a una variedad de otras drogas también. Ejemplos destacados de esto son la P-glicoproteína que bombea medicamentos tumorales como Paclitaxel. De interés es que los transportadores ABC solo se descubrieron en eucariotas después de que se observó que los ratones con supresores de tumores desarrollaban resistencias a otras drogas [7]
Debo enfatizar cuán diversos pueden ser estos sistemas, y surgen desafíos reales cuando se identifica un nuevo sistema a partir del análisis genético (generalmente simplemente identificando el motivo de la firma). Entonces, hay una necesidad de averiguar cuál es la función específica del transportador. Nuestra capacidad para utilizar pantallas in vivo y ensayos funcionales in vitro con el sistema reconstituido está mejorando, pero la gran cantidad de sistemas diferentes presenta un desafío real para quienes desean comprenderlos.
Gracias por el A2A Sai! ¡Es bueno ver surgir una pregunta sustanciosa!
Notas a pie de página
[1] http://mmbr.asm.org/content/72/2…
[2] http://mmbr.asm.org/content/72/2…
[3] Huella digital estructural y funcional del transportador de casete de unión a ATP mitocondrial Mdl1 de Saccharomyces cerevisiae.
[4] Base atómica de la exquisita especificidad de los receptores de transporte de fosfato y sulfato
[5] Transporte activo de maltosa en Escherichia coli K12. Papel de la proteína de unión a maltosa periplasmática y evidencia de un sitio de reconocimiento de sustrato en la membrana citoplásmica.
[6] http://mmbr.asm.org/content/72/2…
[7] Una glicoproteína de superficie que modula la permeabilidad del fármaco en mutantes de células de ovario de hamster chino.
