En el centro de esta pregunta está la idea de que el cáncer no es simplemente una enfermedad genética, sino también una enfermedad del comportamiento celular.
Los genes no son el único factor importante en el comportamiento celular. Tenga en cuenta que todas sus células tienen el mismo genoma para empezar, ¡pero adoptan formas y funciones muy diferentes en todo su cuerpo! Los comportamientos celulares varían enormemente incluso sin mutaciones. Un comportamiento “maligno” podría ser un comportamiento normal, solo se activa en un lugar, tiempo o intensidad anormales.
¿Podría haber intervenciones no genéticas que restablezcan la normalidad? Tal vez, pero la advertencia es que las intervenciones pueden ser muy específicas del cáncer.
El ejemplo que mencionó es uno de esos tratamientos, llamado terapia de diferenciación. 90-95% de las tasas de remisión completa en la leucemia promielocítica aguda (APL). Estos pacientes tienen una translocación cromosómica t (15; 17) (q22; q21) que causa inmadurez / comportamiento similar a células madre: alta proliferación y resistencia a las señales de autodestrucción que generalmente matan las células anormales. Obligar a estas células cancerosas similares a las células madre a madurar, o diferenciarse , hace que dejen de proliferar y / o autodestruirse. Encontré esta revisión de varias décadas de terapia de diferenciación en leucemia que señala los desafíos con la expansión de esta terapia a más enfermedades:
Hasta la fecha, la esperanza de que se identifique una variedad de químicos comunes que podrían inducir la diferenciación de las células leucémicas, similar a los éxitos de ATRA en APL, no ha llegado a buen término en una escala amplia. Esto puede atribuirse al hecho de que las sustancias candidatas, que se han evaluado para la terapia de diferenciación posterior a ATRA, no han podido dirigirse a una lesión específica de enfermedad comparable con el producto de fusión PML-RAR en APL o la proteína quimérica BCR-ABL en CML Agentes distintos de ATRA … estos agentes de diferenciación no son lo suficientemente potentes como para lograr los éxitos fundamentales de ATRA e imatinib. El futuro de la terapia de diferenciación puede residir en la manipulación de factores de transcripción aberrantes en la leucemia, ya que han surgido como anormalidades poderosas y comunes en la LMA, la LLA y otros cánceres. [1]
Un área de la investigación del cáncer que ha ganado un gran impulso en las últimas décadas es la importancia del microambiente del cáncer, es decir, todo lo que rodea al cáncer, que puede incluir células inmunes, vasos sanguíneos, fibrosis, inflamación y más. Todos estos factores externos tienen influencias no genéticas en el comportamiento. Muchos pueden aumentar o disminuir la malignidad.
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Esta es una figura adoptada de uno de los experimentos clave que demuestra que el comportamiento maligno puede activarse o desactivarse mediante las señales que las células cancerígenas reciben de su entorno; en este caso, el vínculo entre las células y las proteínas que las rodean, que ocurre a través de las integrinas [ 2].
A la izquierda, las células mamarias no malignas normalmente forman estructuras esféricas quiescentes (que recuerdan los lóbulos in vivo ). Pero interrumpir una integrina hace que las células aumenten su proliferación y pierdan su estructura controlada. A la derecha, las células mamarias malignas (de la misma persona) normalmente proliferan y no forman tejidos estables. Sin embargo, el bloqueo de una integrina diferente provocó que las células malignas volvieran a un fenotipo benigno.
Estos cambios son no genéticos y no permanentes, porque las células malignas “revertidas” pueden volverse a plantar y volver a crecer, y se vuelven benignas o malignas dependiendo de su tratamiento. Aquí hay una figura que demuestra que las células pueden ser replantadas dos veces y aún muestran un comportamiento variable.
Aquí puede encontrar la charla TED del investigador principal (¡Experimentos que apuntan a una nueva comprensión del cáncer)! Mina Bissell fue pionera en esta idea de “fenotipo vs. genotipo”, el principio de que el comportamiento de las células cancerígenas puede ser modulado para bien o para mal por su entorno, sin alterar su genoma.
Este campo me resulta interesante porque no solo podría conducir a nuevos tratamientos contra el cáncer, sino también porque podría conducir a nuevas medidas preventivas. Es posible que no podamos evitar las mutaciones fortuitas (más de una cuarta parte de la piel normal contiene una mutación de conductor del cáncer [3]), pero si podemos entender cómo el contexto celular y el ambiente suprimen la malignidad, es posible que nunca tengamos que preocuparnos de que el cáncer se desarrolle directamente. .
Mientras más aprendamos sobre cómo funciona el cáncer y qué lo hace maligno, las terapias más específicas que podemos desarrollar. Este campo completo solo ganó tracción en las últimas dos décadas. ¡Todavía hay mucho por investigar!
Notas a pie de página
[1] Terapia de diferenciación de la leucemia: 3 décadas de desarrollo
[2] Reversión del fenotipo maligno de células mamarias humanas en cultivo tridimensional e in vivo por inhibidores de bloqueo de integrina
[3] Alta carga y selección positiva generalizada de mutaciones somáticas en la piel humana normal
