Respuesta corta : Las restricciones estructurales sobre la cantidad de residuos de aminoácidos que los TCR pueden unirse en secuencias cortas de péptidos incluyen:
- Varios de los residuos de aminoácidos del péptido ya están comprometidos en unirse firmemente a una molécula de MHC (complejo de histocompatibilidad mayor) creando el pMHC (péptido unido a la molécula de MHC).
- Al mismo tiempo, el TCR también necesita unir algunos residuos de aminoácidos de la propia molécula de MHC.
Las diferentes partes del TCR se unen al péptido y al MHC. El proceso único de inserciones y deleciones de nucleótidos somáticos hace que la región de la región determinante de la complementariedad (CDR) 3 del TCR sea hipervariable y, por lo tanto, bastante flexible y eficaz en la unión de algunos residuos conservados en un péptido unido a MHC. Esta característica también hace que los TCR tengan reactividad cruzada , es decir, que sean capaces de unirse a> 1 pMHC único.
Respuesta más larga sobre bases teóricas de por qué debería ser así y algunos datos sobre cómo los TCR realmente unen péptidos
El sistema inmune adaptativo se basa en la noción de defensa anticipatoria. Las células T CD4 y CD8 expresan el TCR alfabeta, compuesto por dos cadenas de proteínas, alfa y beta. Cada uno experimenta reordenamiento génico somático , específicamente recombinación V (D) J, es decir, inserciones y deleciones de nucleótidos en las uniones V (D) J en las regiones de la región determinante de la complementariedad (CDR) 3 de cada cadena del TCR. Esto significa que cada cuerpo humano itera desde cero su armamento de defensa adaptativo, algo que el análisis de parámetros inmunológicos de 2015 de 210 pares de gemelos monocigóticos sanos solo confirma (1).
A primera vista, esto parece lo suficientemente razonable. Después de todo, los TCR en las células T CD4 y CD8 han evolucionado para reconocer y unir moléculas de proteína no entera, ‘antígenos’, sino más bien presentadas por moléculas del MHC, pequeñas piezas de las mismas, ‘péptidos’, 12 a 20 mer (12-20 aminoácidos de longitud) en el caso de los CD4 y de 8 a 14 mer en el caso de los CD8.
En una segunda mirada, esto impone una pesada carga sobre tal sistema de reconocimiento. El acercamiento de estructuras más grandes a otras mucho más pequeñas significa que el número de péptidos presentados a las células T por las moléculas MHC de clase I y II debería ser muy grande. ¿Porque deberia? Acercarse a tal aumento simplemente aumenta exponencialmente el número de objetivos, es decir, péptidos. Si las moléculas de MHC no presentaban una agrupación de péptidos tan diversa como fuera posible dentro de una célula, los péptidos derivados de patógenos omitidos se pierden oportunidades que debilitan el potencial de anticipación del sistema inmune adaptativo.
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Dado que los TCR se unen a las secuencias peptídicas cortas presentadas por las moléculas del MHC, ¿cómo podría el reconocimiento basarse en otros que no sean un puñado de residuos de aminoácidos? Gran parte del resto del péptido se une a la molécula de MHC. La unión de péptidos al MHC es en sí misma un evento de filtrado crítico de grandes consecuencias en la inmunidad adaptativa. El procesamiento de antígenos genera muchos péptidos de diferentes longitudes durante la digestión de proteínas, pero solo unos pocos logran superar varios cuellos de botella para unir de manera exitosa y precisa el MHC de tal forma que se presentan en la superficie celular, una característica llamada Immunodominance.
Por qué la mayoría de los receptores de células T (TCR) deben ser inherentemente reactivos cruzados, capaces de unirse> 1 pMHC complejo
Los receptores de células T (TCR) unen bits de MHC y péptido. Se presume que los TCR se seleccionaron evolutivamente para reconocer y unir el MHC. Por lo tanto, considerando solo el compromiso del TCR con el péptido corta una porción demasiado pequeña del pastel ya que el resultado, la activación bioquímica de las células T mediada por TCR, depende de otros factores críticos,
- Cómo se une el péptido dentro del MHC, que a su vez determina cuáles de sus residuos de aminoácidos están disponibles para entrar en contacto con el TCR y qué tan bien podría suceder.
- La forma en que se une el péptido dentro del MHC también determina qué tan óptimamente están disponibles los residuos clave de anclaje de la molécula de MHC para unirse al TCR.
- ¿Qué tan óptimamente pueden los correceptores de células T CD3 (inmunología), CD4 (para células T CD4 +) / CD8 (para células T CD8 +) unirse al MHC al mismo tiempo?
El corolario del hecho de que los TCR reconocen y unen los péptidos presentados por moléculas de MHC es la necesidad de un repertorio correspondientemente grande de células T específicas, una suficientemente específica para reconocer y unir cada péptido procesado y presentado por cada molécula de MHC. Sin embargo, si cada TCR uniera solo un péptido específico, una extensión lógica de la teoría de selección Clonal (2, 3), cada individuo teóricamente necesitaría> 10 ^ 15 células T. ¿Por qué? Debido a que el alfabeto de 20 aminoácidos indica el número posible de péptidos que podrían unirse a las moléculas del MHC para estar en el rango de 10 ^ 15 (4). Pero 10 ^ 15 células T monoespecíficas necesarias para una defensa preventiva óptima implican un peso corporal de> 500kgs (4), clara y simplemente una imposibilidad física, algo que Don Mason ya demostró en 1998 con su absurda caricatura de ratón (ver más abajo de 5).
Dada la limitación de que solo puede haber muchas menos células T con TCR únicos en comparación con la diversidad potencial de posibles complejos únicos de pMHC, ningún TCR sorpresivo tiende a ser de reactividad cruzada , es decir, capaz de unirse al complejo> 1 pMHC. Un elegante estudio experimental de 2014 encontró que cada uno de los 5 diferentes TCRs de ratón y humanos incluso es capaz de unirse a> 100 péptidos diferentes presentados por una molécula del MHC (6). Hasta ahora, se han publicado estructuras cristalinas de ~ 120 + complejos TCR-pMHC. Una de las observaciones más llamativas de tales estructuras cristalinas es la tremenda flexibilidad en la forma en que los TCR se unen a pMHC (7). En lugar de unir péptidos únicos, un TCR dado puede unir muchos pero se supone que la unión a TCR es muy específica. La reactividad cruzada es antitética a la especificidad . ¿Pueden los dos ser reconciliados? Sí, por el hecho de que el hilo común que une los péptidos de reacción cruzada que se unen a un TCR dado es la presencia de motivos conservados , es decir, uno, dos, tres o más residuos conservados en posiciones específicas de unión a TCR (ver cita, énfasis mío, y figura debajo de 6).
La reactividad cruzada de TCR no se logra cuando cada receptor reconoce un gran número de epítopos peptídicos no relacionados, sino más bien por mayor tolerancia a sustituciones de residuos peptídicos fuera de la interfaz TCR, diferencias en los residuos que entran en contacto con el MHC y cambios relativamente conservadores en los residuos que entran en contacto con los bucles TCR CDR . La segregación del reconocimiento de TCR y la unión de MHC permite que los TCR se adapten simultáneamente a las necesidades de especificidad y reactividad cruzada.
Por lo tanto, este ejemplo muestra que aunque los péptidos como 2A y MCC son muy diferentes en sus secuencias, ambos se unen con éxito al mismo TCR 2B4 porque el proceso de inserciones y deleciones de nucleótidos somáticos hace que la región que principalmente hace contacto con un péptido, el CDR3 del TCR región, hipervariable . Esto confiere a los TCR la capacidad de ser bastante flexibles para acomodar diferentes secuencias peptídicas y también ser capaces de unirse firmemente al poner en contacto solo un puñado de residuos conservados en cualquier péptido determinado unido a MHC.
Los estudios epidemiológicos en humanos revelan las implicaciones de que el reconocimiento de las células T sea como es. Un conjunto relativamente oscuro de datos resume no solo el grado de reactividad cruzada de las células T, sino que también sugiere que dicha funcionalidad permite un vasto y conectado paisaje inmunoprotector contra entidades dispares que van desde bacterias hasta virus y cáncer.
~ 85% de los melanocitos malignos expresan un antígeno llamado HERV-K-MEL (8, 9, 10), producto de un pseudo-gen incorporado en el gen env de HERV-K. HERV (retrovirus humano endógeno) a su vez son retrovirus endógenos incorporados en el genoma humano durante millones de años. Adquiridos entre 3 y 6 millones de años atrás, HERV-K es la última familia (11), lo que los convierte en los únicos HERV capaces de replicarse en la población humana en los últimos millones de años. HERV-K parece estar involucrado en varias etapas de la formación del melanoma (12, 13, 14).
En ocasiones, se han informado regresiones espontáneas de melanoma en la literatura, lo que sugiere que en la naturaleza se producen respuestas inmunes eficaces contra el melanoma. Pero, ¿cuáles son las coordenadas de tal inmunidad? Tomando una hoja de William Coley y sus toxinas Coley, la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) estableció el grupo de trabajo de Infecciones Febriles y Melanoma (FEBIM), encargado de explorar cómo las enfermedades infecciosas y las vacunas anteriores influyeron en el riesgo de melanoma.
Sus estudios hasta ahora sugieren que la vacuna BCG contra la tuberculosis (TB), la vacuna Vaccinia contra la viruela y la vacuna contra la fiebre amarilla 17D proporcionan cierto grado de protección contra el melanoma (15, 16, 17).
¿Qué podría vincular a personajes tan dispares como BCG, Vaccinia, fiebre amarilla y melanoma y qué conecta esta historia con TCR y péptidos? Resulta que cada uno de estos agentes realmente dispares, una bacteria y dos virus no relacionados, expresan péptidos con alta homología de secuencia con el péptido HERV-K-MEL de melanoma (véase más abajo de 18).
Por supuesto, se espera que las vacunas BCG, Vaccinia y fiebre amarilla induzcan respuestas inmunitarias específicas contra sí mismas. Sin embargo, dado que expresan proteínas con alta homología de secuencia, las células T citotóxicas CD8 + específicas de la vacuna y las CD4 + auxiliares también incluirían aquellos con reactividad cruzada al péptido HERV-K-MEL del melanoma . Esto podría prevenir el desarrollo de melanoma en aquellos vacunados que retienen respuestas inmunes de memoria robustas contra este péptido de reactividad cruzada.
Tales fenómenos pueden ser la base de la observación de que ciertas vacunas vivas como la BCG y el sarampión pueden proteger contra patógenos no relacionados e incluso reducir las tasas de mortalidad por todas las causas (19, 20). Y a medida que se extraen más interacciones de microbiota e inmunidad, tales ejemplos que en la actualidad parecen imprevistos se volverán más comunes.
Bibliografía
1. Brodin, Petter, y col. “La variación en el sistema inmune humano es en gran medida impulsada por influencias no heredables”. Cell 160.1 (2015): 37-47.
2. Jerne, Niels K. “La teoría de la selección natural de la formación de anticuerpos”. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias 41.11 (1955): 849-857. http://www.pnas.org/content/41/1…
3. Jerne, Niels Kaj. “La generación somática de reconocimiento inmune”. Revista Europea de Inmunología 1.1 (1971): 1-9.
4. Sewell, Andrew K. “¿Por qué las células T deben tener reactividad cruzada?” Nature Reviews Immunology 12.9 (2012): 669-677. http://www.tcells.org/scientific…
5. Mason, Don. “Un nivel muy alto de reactividad cruzada es una característica esencial del receptor de células T”. Immunology today 19.9 (1998): 395-404.
6. Birnbaum, Michael E., et al. “Desconstruir la especificidad del MHC-péptido del reconocimiento de las células T”. Cell 157.5 (2014): 1073-1087. http://www.cell.com/cell/pdf/S00…
7. Rudolph, Markus G., Robyn L. Stanfield e Ian A. Wilson. “Cómo los TCR se unen a MHCs, péptidos y correceptores”. Annu. Rev. Immunol. 24 (2006): 419 – 466. http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dis…
8. Kölmel, KF, O. Gefeller y B. Haferkamp. “Infecciones febriles y melanoma maligno: resultados de un estudio de casos y controles”. Melanoma research 2.3 (1992): 207-212
9. Schiavetti, Francesca, et al. “Una secuencia retroviral endógena humana que codifica un antígeno reconocido en el melanoma por los linfocitos T citolíticos”. Cancer research 62.19 (2002): 5510-5516. https://www.researchgate.net/pro…
10. Grange, John M., et al. “¿Pueden las vacunas previas contra ciertas infecciones conferir protección contra el desarrollo de melanoma?” Medical Journal of Australia 191.9 (2009): 478. http://citeseerx.ist.psu.edu/vie …
11. Sverdlov, Eugene D. “Retrovirus y evolución de los primates”. Bioessays 22.2 (2000): 161-171.
12. Muster, Thomas, y col. “Un retrovirus endógeno derivado de células de melanoma humano”. Cancer research 63.24 (2003): 8735-8741. https://www.researchgate.net/pro…
13. Serafino, A., et al. “La activación del retrovirus endógeno humano K (HERV-K) está implicada en la transformación maligna de células de melanoma”. Investigación celular experimental 315.5 (2009): 849-862. https://www.researchgate.net/pro…
14. Singh, Sarita, et al. “El papel de los retrovirus endógenos humanos en el melanoma”. British Journal of Dermatology 161.6 (2009): 1225-1231.
15. Grange, John M., Bernd Krone y John L. Stanford. “Inmunoterapia para el melanoma maligno, rastreando el hilo de Ariadna a través del laberinto”. European Journal of Cancer 45.13 (2009): 2266-2273.
16. Krone, Bernd, et al. “Protección contra el melanoma mediante la vacunación con Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y / o vaccinia: una hipótesis basada en la epidemiología sobre la naturaleza de un factor de riesgo de melanoma y su control inmunológico”. European Journal of Cancer 41.1 (2005): 104-117.
17. Mastrangelo, G., et al. “¿La vacuna contra la fiebre amarilla 17D protege contra el melanoma?” Vacuna 27.4 (2009): 588-591.
18. Cegolon, Luca, et al. “Retrovirus endógenos humanos y prevención del cáncer: evidencia y perspectivas”. BMC cancer 13.1 (2013): 1. http: //bmccancer.biomedcentral.c…
19. Goodridge, Helen S., et al. “Aprovechar los beneficiosos efectos heterólogos de la vacunación”. Nature Reviews Immunology (2016).
20. Muraille, Eric. “El lado inespecífico de la inmunidad adquirida contra las enfermedades infecciosas: causas y consecuencias”. Frontiers in microbiology 6 (2015). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
Gracias por el R2A, Jai Padmakumar y Alex Rubinsteyn.
