¿Por qué ha sido tan difícil encontrar una cura para el Lupus?

La investigación del lupus está obstaculizada por una historia de malas elecciones tanto en investigación básica como clínica.

  • Una, la dependencia errónea de modelos animales preclínicos engañosos (1, 2). ¿Cómo comienza el lupus? ¿Qué sucede en los tejidos y órganos afectados? Como era de esperar, los modelos de ratón han sido el pilar de la investigación básica del lupus en las últimas décadas, ya que de hecho han atravesado gran parte de la investigación biomédica básica. Desafortunadamente, el pobre destino de los prometedores candidatos a fármacos en la clínica sugiere que los dos modelos de lupus de ratón más populares, MRL / lpr y NZB / NZW, no son directamente aplicables a la enfermedad humana.
  • Dos, pobre diseño de estudio de Ensayo Clínico (2, 3, 4). Los factores incluyen tamaño insuficiente (y por lo tanto poca potencia estadística), uso simultáneo de lupus Rx estándar como glucocorticoides u otros inmunosupresores, segmentación de pacientes extremadamente pobre por características específicas de la enfermedad, características genéticas y etnicidad, y reguladores presionando por el umbral superior de superioridad en lugar de no -inferioridad.

Estos dos factores se entrelazan para crear un ciclo improductivo que continúa alimentándose y engendra un enfoque disperso sobre la terapéutica del lupus.

Aunque Genetics Alone no lo explica, los ensayos clínicos han pasado por alto la efectiva segmentación del paciente

Claramente, hay un componente genético para la predisposición al lupus. Sin embargo, entenderlo no es nada sencillo ni sencillo.

  • Por ejemplo, los resultados de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han sido en gran parte decepcionantes (5).
  • La concordancia de gemelos monocigóticos para el LES (lupus eritematoso sistémico) es solo ~ 30% (6, 7), lo que sugiere vínculos aún no codificados gen-ambiente.
  • Las tasas de SLE son ~ 3 veces más altas entre los hispanos y afroamericanos en los Estados Unidos. Sin embargo, contrariamente a lo que predeciría la disposición genética, la prevalencia de LES es mucho más alta en los afroamericanos en comparación con los africanos occidentales (8), volviendo a los vínculos aún descodificados de forma incompleta gen-ambiente.

Tales tipos de datos sugieren fuertemente que la etnicidad contribuye al riesgo de lupus. Sin embargo, se ha pasado por alto lamentablemente en el diseño de ensayos clínicos de lupus (2, 3).

En lugar de una sola enfermedad, el lupus es extremadamente heterogéneo, por lo que es más exacto un síndrome clínico: los ensayos clínicos se beneficiarían de una mejor segmentación del paciente

El lupus no es una enfermedad única, sino que es un síndrome clínico con diferentes enfermedades agrupadas en gran parte fuera de la práctica histórica. Esto es evidente por el hecho de que se dirige a diferentes tejidos y órganos en diferentes pacientes, que van desde la piel hasta el riñón, los pulmones, el cerebro y el corazón (ver tabla a continuación de 9).

Podría decirse que los pacientes con nefritis lúpica, es decir, enfermedad renal lúpica, son los que tienen el peor pronóstico (1, 2, 3, 9). Desafortunadamente, también son los que tienen menos opciones de Rx.

Un ejemplo ilustrativo de los problemas estructurales en la investigación del lupus que continúa privando a los más necesitados del mayor beneficio proviene de Belimumab (Benlysta, Human Genome Sciences / GlaxoSmithKline), un anticuerpo anti-BAFF (factor activador de células B) completamente humano aprobado recientemente como lupus Rx. Cuando fue aprobado por la FDA en marzo de 2011, se convirtió en el primer fármaco de cualquier tipo o clase aprobado para LES en> 50 años. Sin embargo, de acuerdo con una revisión (1), dos ensayos clave de Belimumab Fase III excluyeron pacientes con nefritis activa grave o enfermedad del SNC (sistema nervioso central), es decir, grupos que se considera que tienen la mayor necesidad terapéutica no satisfecha.

A diferencia de otras enfermedades autoinmunes comunes, el lupus avanza a una sintonía diferente que permanece sin descifrar

Con una predisposición femenina: masculina de 9: 1, el lupus afecta predominantemente a las mujeres (10, 11). En esto, el lupus es similar a otras enfermedades autoinmunes comunes como Grave, tiroiditis de Hashimoto, MS (esclerosis múltiple), AR (artritis reumatoide), cirrosis biliar primaria y síndrome de Sjogren. Sin embargo, a diferencia de la AR y la psoriasis que entran en remisión durante el embarazo, el lupus tiende a empeorar (12).

Ejemplos ilustrativos sugieren que la disfunción inmune en el lupus es extremadamente complicada y diferente de otras enfermedades autoinmunes . Por lo tanto, los enfoques que alivian otros síntomas de la enfermedad autoinmune son contraproducentes en el lupus.

  • Los últimos años han visto una explosión en los productos biológicos dirigidos al factor de necrosis tumoral de citoquinas (TNF-alfa). Tales productos biológicos han sido aprobados para la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn, la psoriasis, la artritis psoriásica, la AR (13). Sin embargo, el beneficio clínico de la inhibición de TNF en el lupus está lejos de ser claro, y de hecho a veces contraproducente. Por lo tanto, ninguno de estos nuevos productos biológicos ha sido aprobado para el lupus.
  • Mientras que los interferones tipo I como IFN-beta 1a y 1b son medicamentos de primera línea para la esclerosis múltiple remitente-recidivante, otra enfermedad autoinmune común, la secreción sostenida de interferón tipo I es en cambio una característica cardinal del lupus (14).
  • El hecho de que muchos ensayos clínicos recientes que prueban los últimos biológicos dirigidos a las células B o las citocinas se cancelaron antes de tiempo debido a toxicidad inesperada (1, 3), solo subraya que la inmunología del lupus aún no se conoce bien. Esto nos lleva de vuelta a donde empezamos, modelos preclínicos pobremente predictivos. Los candidatos a fármacos que parecen prometedores en los modelos preclínicos terminan no tan prometedores después de todo.

Bibliografía

1. Stohl, William. “Perspectivas de futuro en la terapia biológica para el lupus eritematoso sistémico”. Nature Reviews Rheumatology 9.12 (2013): 705-720. http://www.lupusresearch.org/lup…;

2. Houssiau, Frédéric A. “Terapia biológica en la nefritis lúpica”. Nephron Clinical Practice 128.3-4 (2014): 255-260. http://www.karger.com/Article/Pd…

3. Velo-García, Alba, Eleana Ntatsaki y David Isenberg. “La seguridad de las opciones de tratamiento farmacológico para la nefritis lúpica”. Opinión de expertos sobre la seguridad de los medicamentos recién aceptada (2016).

4. Rodríguez-Pintó, Ignasi, Gerard Espinosa y Ricard Cervera. “Los problemas y las dificultades en el descubrimiento de fármacos para el lupus eritematoso sistémico”. Opinión de expertos sobre descubrimiento de medicamentos recién aceptada (2016). http://www.tandfonline.com/doi/p…

5. Yang, Chin-An y Bor-Luen Chiang. “Inflamatorios y autoinmunidad humana: una revisión exhaustiva”. Journal of autoimmunity 61 (2015): 1-8.

6. JÄRVINE, P., et al. “Lupus eritematoso sistémico y enfermedades sistémicas relacionadas en una cohorte de gemelos en todo el país: una mayor prevalencia de la enfermedad en gemelos MZ y la concordancia de las características de la enfermedad”. Revista de medicina interna 231.1 (1992): 67-72.

7. Javierre, Biola M., y col. “Los cambios en el patrón de metilación del ADN se asocian con la discordancia gemelar en el lupus eritematoso sistémico”. Genome research 20.2 (2010): 170-179. Los cambios en el patrón de metilación del ADN se asocian con la discordancia gemelar en el lupus eritematoso sistémico

8. Symmons, DP “Frecuencia del lupus en personas de origen africano”. Lupus 4.3 (1995): 176-178.

9. Javierre, Biola M. y Bruce Richardson. “Un nuevo desafío epigenético: lupus eritematoso sistémico”. Contribuciones epigenéticas en la enfermedad autoinmune. Springer EE. UU., 2011. 117-136.

10. Nussinovitch, Udi y Yehuda Shoenfeld. “El papel del género y la autoinmunidad específica de los órganos”. Revisiones de autoinmunidad 11.6 (2012): A377-A385.

11. Ngo, ST, FJ Steyn y PA McCombe. “Diferencias de género en enfermedades autoinmunes”. Fronteras en neuroendocrinología 35.3 (2014): 347-369. https://www.researchgate.net/pro…

12. Whitacre, Caroline C., Stephen C. Reingold y Patricia A. O’Looney. “Una brecha de género en la autoinmunidad”. Science 283.5406 (1999): 1277.

13. Brenner, Dirk, Heiko Blaser y Tak W. Mak. “Regulación de la señalización del factor de necrosis tumoral: vivir o dejar morir”. Nature Reviews Immunology 15.6 (2015): 362-374.

14. Crow, Mary K. “Tipo I de interferón en la patogénesis del lupus”. The Journal of Immunology 192.12 (2014): 5459-5468. Tipo I Interferón en la Patogénesis del Lupus

Gracias por el R2A, Jonathan Brill.