¿Cuánto tiempo demorará la competencia para reducir efectivamente el precio de la terapia génica?

La terapia genética actual y su costo solo pueden entenderse en el contexto de su historia enredada. Comenzando con la promesa en la década de 1980, la terapia génica fue sobre promocionada en la década de 1990 hasta 1999, cuando dos tragedias imprevistas en rápida sucesión causaron la fuga de investigadores y fondos, y el estancamiento de la investigación durante la década de 2000. La primera muerte atribuida a la terapia génica, Jesse Gelsinger, y los primeros cánceres atribuidos directamente a la terapia génica, cuando los niños franceses SCID (Trastorno de inmunodeficiencia combinada grave) tratados con terapia génica desarrollaron leucemia, estos dos eventos aumentaron la carga regulatoria, redujeron los jugadores en el campo, los inversores huyeron, y los plazos y los costos aumentaron. El resurgimiento comenzó con éxitos modestos en 2008, acelerándose con la aprobación de la primera terapia genética de la UE en 2012.

I. Jesse Gelsinger: la terapia genética insuficientemente probada podría causar la muerte
Jesse Gelsinger fue diagnosticado con un raro trastorno genético llamado deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC). ~ 1 de cada 40000 bebés nacen con OTC (1), que previene la descomposición del amoníaco, un subproducto metabólico normal. La acumulación de amoníaco sin tratar puede eventualmente dañar el cerebro, lo que lleva al coma y la muerte. El OTC de Jesse fue más leve, controlable por dieta estricta y medicación.

Habiendo sido rechazado cuando intentó inscribirse un año antes, tan pronto como Jesse cumplió 18 años, se inscribió en un ensayo clínico de Fase I de UPenn (Universidad de Pensilvania), dirigido por su Centro de Investigación Clínica General, con PI (Investigador principal) Dr. Mark L. Batshaw, co-investigadores Drs. James M. Wilson y Steven Raper.

El 13 de septiembre de 1999, se inyectó a Jesse 3,8 billones de partículas de adenovirus (2), considerada la dosis de adenovirus más alta jamás administrada. Adeno, entonces un vector de terapia génica común (portador), se asocia típicamente con el resfriado común y la conjuntivitis. En el caso de Jesse, el vector era un adenovirus parcialmente inactivado en el que se había insertado el gen OTC. Se inyectó directamente en su arteria hepática para garantizar el parto directo al hígado, siendo las células hepáticas el objetivo para la inserción del gen OTC.

Poco después de la inyección del vector, Jesse desarrolló fiebre alta de 40ºC y taquicardia, náuseas, vómitos y dolor muscular (3). Las pruebas mostraron lesión hepática el primer día (4) y Jesse entró en coma después de 2 días (5), desarrollando un síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) que requirió ventilación artificial (3). Sus órganos comenzaron a fallar el tercer día y el 4º día le quitaron el soporte vital. Murió el 17 de septiembre de 1999.

Ib. Resultados de la autopsia de Jesse: factores de confusión que sugieren otra infección viral
La autopsia mostró un gran número de virus en el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea (6), lo que sugiere que la propagación sistémica del virus desencadenó una inflamación sistémica que condujo a la insuficiencia orgánica.

La autopsia de Jesse también mostró que su médula ósea estaba agotada de células sanguíneas precursoras eritroides (6), algo que no podría haber sucedido durante la noche.

También hubo una maduración anormal de las líneas de leucocitos precursores (4) lo que sugiere que Jesse probablemente tuvo otra infección en curso, probablemente un parvovirus tipo B19 (5), cuando se inyectó adeno (6).

Ic. ¿Que pasó? Aparentemente varias violaciones al protocolo.
¿Cuál es una dosis de virus segura para la terapia génica? ¿Recibió Jesse demasiados virus, niveles que habrían provocado inevitablemente sus bien conocidos efectos secundarios tóxicos (1)? La dosis surgió como un factor importante que requiere optimización en la terapia génica .

Otra fuente de confusión con respecto a la causa se convirtió en el vector del virus utilizado, que al examinar resultó tener secuencias duplicadas no diseñadas en el vector del virus original (7). Nadie parece saber por qué o cómo sucedió esto . Por lo tanto, en los estudios futuros se necesitaron seguimientos más costosos a largo plazo de los vectores virales .

Jesse tenía niveles altos de amoníaco en la sangre cuando ingresó en el hospital, más alto que el nivel de corte del estudio (6). Los investigadores inyectaron drogas para reducir su amoníaco en la sangre y procedieron con el estudio de todos modos. La FDA determinó que esto rompió las reglas de conducta .

Las investigaciones posteriores descubrieron que no se habían informado los efectos secundarios adversos . Otro paciente en el estudio de 18 pacientes había sufrido daño hepático severo (8) antes de que Gelsinger recibiera su inyección, y algunos monos que habían recibido Rx similar, no el mismo, habían muerto pero ninguno en el NIH RAC (recomendación de ADN recombinante). Comité) alguna vez fue informado sobre estos graves eventos adversos.

El protocolo original propuso la inyección en un vaso sanguíneo distante para minimizar el trauma hepático. La inyección directa en la arteria hepática, un cambio importante en el protocolo , nunca fue aprobada por el NIH RAC, que se supone debe aprobar todos los experimentos de ADN recombinante humano antes de que comiencen, otra violación del protocolo . La ruta surgió como un factor importante que requiere optimización en la terapia génica .

Carné de identidad. ¿A quién reclutar en ensayos clínicos de terapia génica?
Hasta Jesse, los estudios de terapia génica humana habían elegido principalmente pacientes con enfermedad terminal sin otra posibilidad de supervivencia.

El estudio OTC fue diseñado para ayudar a los pacientes recién nacidos de venta libre, es decir, originalmente el protocolo estaba destinado a bebés que morían sin otras opciones (1). Sin embargo, el IRB (Comité de Revisión Institucional) que lo examinó rechazó el expediente porque no era razonable esperar que los padres dieran su consentimiento informado con la vida de sus bebés en tal peligro (1). Por lo tanto, este estudio de Penn se convirtió en el primero en probar un procedimiento de alto riesgo en una persona relativamente sana como Jesse.

Es decir. ¿Por qué tanta confusión?
Confusión con respecto a la supervisión reguladora. No solo la FDA sino también NIH, específicamente su RAC. Obviamente, la información crucial y los controles y equilibrios cayeron por las grietas debido a este extraño sistema dual de regulación. La muerte de Jesse reveló brechas de supervisión regulatoria cruciales, lagunas que luego necesitarían ser completadas para restablecer la confianza en la terapia génica.

II. Terapia génica francesa SCID: vector viral inapropiado podría causar cáncer
Solo un año después de la tragedia de Jesse Gelsinger, los científicos franceses informaron sobre el tratamiento exitoso de dos niños SCID-XI (9). La gravedad de su inmunodeficiencia significa que las SCID necesitan vivir en un ambiente extremadamente aislado.

Los científicos inyectaron un vector de virus diferente, MoMLV (virus de la leucemia murina de Moloney), que transporta el gen curativo (subunidad del receptor de la citocina de la cadena Gamma), en los linfocitos de los pacientes. A diferencia de adeno, MoMLV, un retrovirus , integra directamente su material genético en el ADN de la célula huésped.

Expandieron estas células in vitro a través del cultivo de células, luego las inyectaron nuevamente a los pacientes. Ambos pacientes sobrevivieron y podrían llevar una vida normal. Varios otros pacientes fueron tratados posteriormente y también curados.

Desafortunadamente, de los ~ 11 primeros pacientes tratados con el vector MoMLV, 3 desarrollaron leucemia directamente como resultado del procedimiento de transferencia génica (10). En todos estos pacientes, el vector MoMLV aparentemente se había integrado específicamente cerca del gen LM02 (solo el dominio LIM), lo activaba y activaba la leucemia.

Este resultado de la leucemia significó que la terapia génica simplemente no estaba lista para el horario de mayor audiencia, ya que los científicos necesitaban volver al tablero de dibujo y desarrollar vectores de virus más seguros .

El invierno nuclear de la terapia genética durante la década de 2000
Como resultado de estas tragedias y en marcado contraste con la década de 1990, cuando algunos éxitos iniciales inculcaron expectativas poco realistas, la década de 2000 se convirtió en una ” década perdida” para la terapia génica (11). Las ramificaciones incluyen un efecto escalofriante. Muchos investigadores abandonaron el campo de la terapia génica y los fondos se agotaron, tanto en la academia como en la industria. Esta trágica historia ahora significa una mayor carga regulatoria, menos investigadores que la superaron y plazos más largos para Rx, todos factores que aumentan los costos.

El regreso lento pero constante de la terapia genética
2008 hasta la fecha muestran un ritmo constante de éxitos modestos para enfermedades oculares congénitas (12, 13), trastornos del sistema inmunitario hereditario (14, 15, 16), cáncer (17, 18, 19) y hemofilia B (20, 21).

Aprobaciones de productos de terapia génica
En China : en 2003, Gendicine ™ de SiBono Gene Tech Co., un vector adenoviral no replicativo con el gen E1 reemplazado por un ADNc de p53 humano, aprobado para el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (22, 23). Aprobado por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) (24), la eficacia de este Rx ha sido cuestionada (24, 25), no es un buen presagio para la terapia génica para el cáncer. Dos años después, la SFDA aprobó Oncorine ™, un adenovirus condicionalmente replicativo desarrollado por Sunway Biotech Co., para el cáncer de útero-faríngeo refractario en etapa tardía (26).
En la UE : en 2012, la UE aprobó la Glybera de UniQure para la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD) (27). LPLD evita que el cuerpo procese la grasa de la dieta.

Llegado a este punto, es apropiado observar un breve historial de las bajas de 1999-2000 de la terapia génica (en naranja) y las máximas más recientes (en azul, ver la figura a continuación de 28).

Las perspectivas comerciales para la terapia génica alrededor de 2015 parecen bastante prometedoras (véanse las figuras a continuación de 29).

UniQure

• Compañía holandesa cuyo principal producto, Glybera, su terapia génica LPLD Rx, fue aprobada en 2012 en la UE.
• Fase II ensayos en curso en los Estados Unidos.
• También estoy trabajando en la hemofilia y la insuficiencia cardíaca congestiva, pero solo en la Fase I en la actualidad.
• La construcción de una gran instalación de producción en Massachusetts para la terapia génica viral Rx fabricación.
• Financiamiento: € 44.5 millones de Collier Capital, Glide Healthcare, Forbion, Chisesi Farmaceutici, el último involucrado en la comercialización y comercialización de drogas .:
• Febrero de 2014: IPO recauda $ 91.5 millones.
• Enumerado en el NASDAQ de los EE. UU.

Bluebird Bio

• Funciona con la adrenoleucodistrofia (ALD, una enfermedad del sistema nervioso degenerativo), enfermedades de la sangre como la beta-talasemia, donde la hemoglobina defectuosa requiere transfusiones de sangre regulares, y la anemia drepanocítica y el cáncer.
• El ALD Rx está más avanzado, en la Fase II / III.
• Junio ​​de 2013: IPO recauda $ 116 millones.
• También recaudó $ 134 millones de instituciones de investigación, subvenciones y capital de riesgo.
• Third Rock Ventures posee actualmente el 28.9% de la compañía.

Xenon Pharmaceuticals

• Estrategia de dos niveles.
• Trabaja solo en enfermedades huérfanas.
• Asóciate con grandes farmacéuticas en enfermedades más comunes.
• Tiene acuerdos de licencia con Genentech, Teva, Merck.
• La asociación Teva para la osteoartritis es la más avanzada (ensayos clínicos de Fase II).
• También tiene una participación en UniQure.
• Ha recaudado $ 265 en fondos.
• Noviembre de 2014: IPO recauda $ 36 millones.

Voyager Therapeutics

• Iniciado por Third Rock Ventures en febrero de 2014, y administrado por Mark Levin, uno de los cofundadores de Third Rocks.
• Inversión de $ 45 millones.
• A diferencia de otras nuevas empresas, Voyager tiene un grupo de investigadores con mucha experiencia que han
• Trabajó en trastornos del SNC durante años.
• Tener un conocimiento especializado de los AAV (virus adenoasociados), una alternativa más segura que adeno.

Preguntas cruciales sobre la terapia génica
A. ¿Por qué usar vectores virales? Mal necesario para la entrega eficiente de genes en las células hasta que aparezca algo mejor y más seguro.
Los genes se pueden administrar a las células por medios no virales. Por ejemplo, liposomas (30, ver la figura a continuación). El problema es que la eficiencia de captación celular es muy baja , y la expresión génica también es transitoria (30, ver la figura a continuación). Al mejorar la entrada y expresión celular, los vectores virales como vehículos de administración de genes podrían superar estos problemas aparentemente insuperables. Por supuesto, en retrospectiva, sus riesgos también son considerables, desde la muerte hasta el cáncer.

B. ¿La cura de la terapia genética es permanente o temporal debido a las respuestas inmunes inducidas por el vector viral?
Otros problemas que permanecieron deplorablemente poco estudiados hasta la muerte de Jesse fueron las respuestas inmunes inducidas por el vector viral. Como vimos con Jesse, estos podrían ser excesivos y, como era de esperar, el adenovirus ha caído en desgracia como vehículo de administración de genes. Sin embargo, incluso los vectores más nuevos no pueden garantizar ninguna respuesta inmune , y otro problema con las respuestas inmunes es que podrían expulsar los vectores, eliminando así la expresión génica, haciendo que la cura sea temporal , no permanente. Por lo tanto, la promesa de curación de la terapia génica de vectores virales no es tan clara.

El potencial de respuestas inmunes arroja dudas sobre las promesas de curación de la terapia génica. Esto significa que Rx de una sola vez puede no resistir el escrutinio en cada instancia. Vectores virales, dosis, objetivo de tejido, ruta de inyección, estos son solo algunos de los factores clave que determinan la posibilidad, la fuerza y ​​la duración de posibles respuestas inmunes, respuestas que podrían eliminar el vector viral y su carga genética curativa.

OTOH, cura de una vez Rx es mucho más realista con CRISPR / Cas9. Sin embargo, esta tecnología está a años de la comercialización. Actualmente hay 3 compañías trabajando en CRISPR / Cas9 para terapia génica, Editas Medicine, Intelia y CRISPR Therapeutics. Ninguna de estas compañías tiene un enfoque de la enfermedad hasta el momento, pero se encuentran en la etapa más temprana del desarrollo de la tecnología.

C. Los costos de la terapia génica no pueden ser de una sola talla para todos.
Los costos estimados actuales para la enfermedad genética Rx son bastante astronómicos. Estos son Rx para toda la vida , no curas.

La hemofilia requiere un factor de coagulación profiláctico semanal Rx, cuyo costo se estima en $ 300,000 por año (31). La osteoartritis cuesta ~ $ 6000 (incluido el costo de la aseguradora) por persona anualmente en los EE. UU. (32). El costo de por vida de la anemia drepanocítica es de aproximadamente $ 460,151 (33), mientras que el costo anual promedio para la ELA es de ~ $ 63,692 (34, 35).

OTOH, la terapia génica es la única manera de tratar las enfermedades genéticas de forma permanente , al menos en teoría. Sin embargo, incluso aquí, las OPI indican que las empresas con productos más cercanos a la comercialización, es decir, en la Fase III o posterior, lo hicieron mejor. En otras palabras, el mercado de la terapia génica tiene baja tolerancia al riesgo , tal vez un efecto persistente de su historia trágica y enredada (véase la figura a continuación del 29).

Entre las compañías actuales de terapia génica, UniQure es uno de los pocos con un producto aprobado, Glybera para LPLD. Con un total potencial de apenas 150 a 200 pacientes en Europa, UniQure ofrece curso completo de Glybera Rx en Alemania por ~ $ 1,35 millones (36).

Para las enfermedades que afectan a una proporción tan pequeña de la población, cualquier Rx que prometa cura es lo mejor que podrían esperar ya que las pequeñas poblaciones evitan que múltiples entidades comerciales inviertan en I + D por múltiples Rx o curas. Un mercado cautivo , en resumen.

La situación es diferente con enfermedades con una base de población mucho más grande, como la hemofilia y la anemia drepanocítica. Múltiples entidades públicas y privadas están investigando activamente Rx y / o curas múltiples, por lo que es menos probable que se tolere un precio de boleto grande.

Aquí es donde los gobiernos, las aseguradoras y los grupos de presión de los pacientes pueden intervenir y desarrollar enfoques más nuevos, como los planes de pago en lugar del pago único (29, 37, 38).

Bibliografía

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Gracias por el A2A, Jonathan Brill.