Analizaré esta pregunta, primero calificando mi respuesta identificando cuatro factores limitantes a los que está sujeto: (1) una gran parte es especulativa, dado que hay datos limitados sobre la mejora cognitiva de memantina en poblaciones sanas ( que supongo que está investigando sobre las víctimas de Alzheimer); (2) usted ha pedido específicamente que se excluya la discusión con respecto a la neuroprotección contra la excitotoxicidad inducida por glutamato debido al antagonismo de NMDAr; (3) No tengo mucho tiempo y energía en mis manos en este momento, por lo que voy a tener cuidado con las citas, aunque puede identificar los estudios que respaldan los principios a los que me refiero con bastante facilidad en PubMed en función del contenido de mi respuesta; y (4) no soy un experto en este tema.
Si examina algunos de los estudios sobre intervenciones dopaminérgicas en relación con el aprendizaje, encontrará que, en general, una mayor neurotransmisión dopaminérgica conduce a una mayor memoria de trabajo y aprendizaje, aunque al menos la primera está sujeta a una curva dosis-respuesta en forma de U, por la ley de Yerkes-Dodson, y sospecho que la última también. Específicamente, cuando se trata de aprender, estoy pensando en estudios separados que encontraron que la suplementación con L-dopa y las sales mixtas de anfetamina (es decir, Adderall) aumentaron significativamente la adquisición de vocabulario y la retención de palabras. En la medida en que las mejoras en estas dimensiones de la cognición se correlacionen con lo que consideramos mejora cognitiva, creo que podemos establecer que la frecuencia creciente de la unión de la dopamina con sus receptores, al menos dentro de parámetros óptimos, puede conducir al menos a algunos de los efectos que re interesado en.
La memantina puede regular al alza o mantener los niveles de receptor de dopamina a través de dos posibles mecanismos de acción: agonismo D2 y antagonismo NMDA. D2 es el autorreceptor que modula la liberación de dopamina; agonizando limita la liberación de dopamina, que con el tiempo podría conducir a la regulación positiva de otros receptores de dopamina, especialmente si esos receptores de dopamina tienen una regulación negativa en respuesta al uso de estimulantes dopaminérgicos. El antagonismo de NMDA puede ayudar a prevenir la regulación a la baja del receptor de dopamina, que se informa anecdóticamente entre los usuarios de estimulantes para prevenir la tolerancia. De hecho, probablemente debido a la combinación de los dos factores que he identificado, hay muchos informes anecdóticos de consumidores de estimulantes que memantina revierte la tolerancia o vuelve a sensibilizar a los usuarios de estimulantes. Tomar un descanso del uso de estimulantes parece mejorar y acelerar este efecto. (Tenga en cuenta que, en aras de la brevedad, estoy simplificando muchos de los matices y hallazgos contradictorios en la literatura sobre estos temas, como las diferentes formas en que el antagonismo de NMDA afecta los niveles de dopamina y receptor de dopamina; se vuelve bastante complicado, con diferentes efectos en diferentes tipos de receptores en diferentes áreas del cerebro.)
Una gran revisión de la farmacodinámica de memantina afirma lo siguiente: “memantina causó una liberación aumentada de dopamina, no una disminución como se esperaría para un antagonista de α7. Estos resultados se confirmaron mediante un estudio de microdiálisis que muestra que memantina (20 mg / kg) ) dio como resultado un aumento significativo de la dopamina, la norepinefrina y sus metabolitos extracelulares en las regiones corticales “. Ver Farmacodinámica de Memantina: una actualización. Todos los factores que he identificado en relación con memantina ya sea aumentando los niveles de dopamina o aumentando y manteniendo los niveles de receptor de dopamina conjuntivamente sugieren que el uso estratégico de memantina en combinación con dopaminérgicos puede crear un entorno neuronal con potencial de neurotransmisión dopaminérgica potenciada, potencialmente por más tiempo períodos que son sostenibles sin memantina, lo que podría conducir a la mejora cognitiva sobre la función de referencia. La idea es básicamente la siguiente: si el uso apropiado de dopaminérgicos puede mejorar el aprendizaje, y la memantina ayuda a prevenir la regulación a la baja o la desensibilización de los dopaminérgicos, entonces usarlos juntos podría permitirle funcionar a mayor velocidad durante un período de tiempo más largo. Piénselo de esta manera: si puede pasar ocho horas de su día con niveles de neurotransmisión dopaminérgica por encima de la línea base debido a los estimulantes (y puede disfrutar de la mejora cognitiva concomitante durante ese período), y si tiene mecanismos de acción que impiden la tolerancia y regulación descendente en vigencia durante el resto de su día (que puede dar como resultado un rendimiento inferior a la línea de base durante esos momentos), puede disfrutar estratégicamente periodos repetidos en los que tenga un mayor control sobre su función cognitiva de más alto nivel. Básicamente, estás tratando de jugar con las respuestas homeostáticas de tu cuerpo tomando máximos más altos cuando lo deseas a cambio de bajas más bajas cuando no requieres un rendimiento elevado. Tenga en cuenta que esta es una propuesta altamente especulativa, pero que puede explicar al menos una forma en que la memantina podría conducir a la mejora cognitiva, además de prevenir la excitotoxicidad inducida por glutamato, que solo es relevante en poblaciones que realmente sufren esa excitotoxicidad (que es una causa postulada de deterioro cognitivo en al menos algunas poblaciones, no poblaciones sanas).
Extendamos este principio a otras bioactividades de memantina. La memantina es también un antagonista del receptor de acetilcolina nicotínico Alpha-7; antagonizar este subtipo de receptor (que está estrechamente asociado con la formación de memoria y la neuroplasticidad) da como resultado una regulación positiva rápida después del período de titulación inicial sobre el tratamiento con memantina. (Si no está familiarizado con lo que me refiero en relación con la titulación de la dosis, tenga en cuenta que comenzar el tratamiento con memantina, especialmente si aumenta su dosificación con demasiada rapidez, puede conducir a una importante confusión mental y desrealización asociada con la interferencia con acetilcolina y función NMDA). Si usa sustancias colinérgicas (como inhibidores de la acetilcolinesterasa, potenciadores de la absorción de colina de alta afinidad y moduladores alostéricos positivos (p. ej., algunos de los -racetamas)) de forma similar a como describí los estimulantes dopaminérgicos. más arriba, teóricamente puede disfrutar de una mayor neurotransmisión acetilcolinérgica durante períodos controlados, al tiempo que se evita parte de la regulación a la baja a más largo plazo que, de lo contrario, tendría niveles elevados de acetilcolina. De nuevo, esta es una ruta altamente especulativa para mejorar la cognición, e ignora posibles argumentos compensatorios, como el concepto que impidió la función nAChr durante sus horas “inactivas” podría ser contraproducente para la formación de la memoria. (Por ejemplo, niveles suficientes de acetilcolina durante algunos períodos de sueño se asocian con una mejor consolidación de la memoria, y se especula que el uso de antihistiminas de primera generación, como la difenhidramina y el succinato de doxilamina, que también son anticolinérgicos, contribuyen al deterioro cognitivo y disminución de la neuroplasticidad debido a la interferencia con este proceso cuando se usa como ayuda para dormir).
Me estoy quedando sin tiempo, así que brevemente tocaré algunos otros temas. Hay algunos datos que apoyan la elevación del factor de crecimiento neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la expresión del receptor trkB después del tratamiento con memantina; esto también podría explicar cómo la memantina podría conducir a una mejora cognitiva. Además, aparte de las poblaciones sanas, si el uso de memantina reduce la ansiedad, depresión o TOC contraproducente de grado clínico de un individuo, el alivio de estas enfermedades mentales podría mejorar la función cognitiva. (Para algo como OCD, no me sorprendería si el agonismo D2 de memantina modulara la liberación de dopamina y acortara algunas de las respuestas de recompensa excesivas teorizadas para apuntalar trastornos como la tricotilomanía; la memantina todavía está bajo investigación como un tratamiento potencial para estas otras enfermedades mentales, aunque El antagonismo de NMDA o BDNF elevado podría explicar cómo la memantina podría atenuarlos).
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No he encontrado mucha investigación estudiando el uso de ampakine junto con memantina, aunque como has hecho, he visto esta combinación teorizada en varios lugares como una combinación prometedora. Debido a la farmacodinamia de escape rápido de memantina, todavía permite la activación neuronal limitada de potenciales de acción mientras que previene el exceso de disparos que podría conducir a excitotoxidad, lo que significa que podría proteger tanto durante el uso de ampakine como en conexión con otros agentes amplificadores de canales iónicos. He leído informes positivos de emparejamiento de una ampakina débil, aniracetam, con memantina; parece que si uno experimenta con ampakinas más fuertes, como el químico de investigación IRDA-21, el enfoque más prudente sería intentar protegerse con memantina.
Otra consideración es que la administración de memantina puede tener diferentes efectos durante el período inicial de uso y después de la aclimatación, lo que puede aconsejar el uso estratégico a través del ciclo o la administración crónica, dependiendo de sus objetivos específicos.
Por último, tenga en cuenta que al menos algunos estudios han encontrado que la memantina puede alterar la flexibilidad cognitiva, incluso después del cese del tratamiento. Teoré en otro lugar que esto resulta de la poda neural inducida por el antagonismo NMDA que puede afectar diferencialmente a los cerebros en desarrollo (p. Ej., Las ratas utilizadas en los estudios) en relación con los cerebros adultos completamente desarrollados, pero es algo que vale la pena pensar. investigación.
