Cuando tiene un grupo de mutaciones, como las que realizan estudios genómicos a gran escala en grupos de pacientes con un determinado tipo de cáncer, la parte más importante es encontrarle sentido a todas las mutaciones. Las mutaciones que pueden surgir en los estudios de secuenciación pueden ser artefactos de la metodología utilizada, mutaciones del conductor o mutaciones del pasajero. Los artefactos claramente no son información útil, por lo que la clave es determinar si la mutación es una mutación de “conductor” frente a una de “pasajero”.
Las mutaciones del conductor son aquellas mutaciones que se seleccionan positivamente durante la evolución y el crecimiento de la célula / tumor canceroso. Esto está en contraste con las mutaciones pasajeros, que son mutaciones que surgieron debido a la inestabilidad genómica / estado hipermutable que es característica de las células cancerosas, pero que no tienen ningún efecto sobre la proliferación o supervivencia de las células cancerosas. Deshacerse del papel funcional de las mutaciones es difícil y, por lo general, requiere algoritmos informáticos avanzados junto con la integración de los datos de mutación con información proteínica / estructural conocida de los genes implicados. Por ejemplo, digamos que ves una mutación en la proteína X, y observas en la literatura y ves que la proteína X está involucrada en la regulación de la proliferación a través de su participación en alguna vía de señalización; luego, si usted vio que la mutación específica se produjo en una sección del sitio activo de la proteína X, entonces sería altamente sugestivo que la mutación sea una mutación conductora. En última instancia, si el gen X es una mutación conductora tendrá que probarse en el laboratorio, en modelos in vitro e in vivo para ver que una mutación puede conducir a una proliferación o crecimiento tumoral mejorados.
Una vez que el gen se identifica como una mutación conductora a través de una variedad de experimentos, surge la posibilidad de que el producto del gen mutado sea un posible objetivo farmacológico. Crear un medicamento requiere mucho más trabajo y, por lo general, pasa por el siguiente proceso (usemos nuestro ejemplo de proteína X que es una mutación conductora y mejora la proliferación celular y puede conducir al crecimiento tumoral en modelos animales): 1) Creación de un ensayo para medir los cambios en la expresión y / o actividad del gen X 2) Cree una biblioteca o use una biblioteca de compuestos químicos ya existente para examinar usando su ensayo para ver cuáles inhiben la expresión y / o actividad del gen X 3) Elija el primer puñado de compuestos más prometedores para estudios posteriores; estos se denominan sus compuestos principales 4) Haga que los químicos sintéticos generen cientos de miles de análogos de estos compuestos principales y compruebe su potencia usando su ensayo desarrollado en el paso 1; su objetivo es optimizar la potencia de estas derivaciones 5) Después de haber desarrollado un compuesto potente contra el producto X del gen, debe probarlo en experimentos in vitro e in-vivo de su cáncer de interés para demostrar que es viable. objetivo: que mata células cancerosas potencialmente en cultivo celular y reduce el crecimiento tumoral y mejora la supervivencia en modelos animales del cáncer de interés; esto demuestra una prueba de concepto de que el objetivo del gen X es un objetivo viable para un cáncer dado 6) Finalmente, antes de realizar pruebas en ensayos clínicos en humanos, el fármaco debe modificarse aún más para que tenga propiedades farmacológicas óptimas: que sea fácil de administrar absorbido por el cuerpo y entra en el torrente sanguíneo sin ser masticado por el hígado o excretado por los riñones antes de que pueda alcanzar las células cancerosas; Además, también se prueba la seguridad potencial del medicamento. Todos estos experimentos también se realizan en modelos animales. 7) Finalmente, solo después de que la evidencia preclínica suficiente haya demostrado que el gen X es un objetivo viable en un tipo dado de cáncer, existen medicamentos potentes, seguros y efectivos disponibles que pueden iniciarse ensayos clínicos del gen X, que prueban la seguridad y eficacia en humanos sujetos con el cáncer específico. Como puede ver, todo este proceso lleva muchos, muchos años desde los experimentos de laboratorio iniciales hasta la finalización de los ensayos clínicos, pero esa es esencialmente la esencia de cómo un catálogo de mutaciones puede conducir a terapias futuras.
Como un lado, estas mutaciones también se pueden usar de otras maneras además de diseñar tratamientos novedosos. Si se registran los datos de los resultados, los datos genéticos se pueden extraer para determinar si ciertas mutaciones o grupos de mutaciones pueden tener un valor pronóstico. Por ejemplo, ¿ciertas mutaciones predicen la respuesta a ciertas terapias? ¿O ciertas mutaciones predicen una supervivencia global más larga?
