La respuesta a esta pregunta nos llevará un paso más hacia la comprensión de la homeostasis de proteínas y, por lo tanto, el envejecimiento. Sin embargo, aún no estoy seguro de que haya una respuesta a esta pregunta. Dos razones principales son:
- complejidad del sistema y traducción de datos in vitro / in silico a observaciones in vivo
- múltiples variables conocidas y desconocidas que afectan la función y el recambio de proteínas (de especies reactivas de oxígeno a chaperonas y subproductos de procesos celulares).
Pero una parte de la respuesta definitivamente tiene sus raíces en la termodinámica y la mecánica estadística. El vínculo entre la tasa de degradación intracelular y los equilibrios conformacionales intramoleculares se ha explorado desde los años 70 [1]. Entonces, escribo desde esa perspectiva, de ninguna manera es una respuesta completa, pero interesante (bueno, creo).
Podemos clasificar ampliamente proteínas de larga vida en dos [2-3]
A: Proteínas en la matriz extracelular (MEC) , Ej .: colágeno, cristalina
B: proteínas presentes en células metabólicamente activas . Ej: cohesina, nucleoporinas y ciertas enzimas (como la fosfodiesterasa Cnp1)
Ambos presentan dos situaciones muy diferentes.
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- La falta de rotación en A puede atribuirse a su entorno inactivo (desprovisto de maquinarias de síntesis y degradación de proteínas).
- Sin embargo, las proteínas en B representan un escenario más interesante. Estas son proteínas que pueden degradarse, pero no lo son.
Entonces, ¿qué hace que una proteína presente en una célula activa, de larga vida?
La mayoría de las proteínas sobreviven durante unas horas o unos días. Intuitivamente, una proteína que dura más tiempo, debe ser (a) estable o cumplir una función importante, (b) no doblarse para evitar ser desechada, o (c) tener algunos mecanismos de acompañante en su lugar, para evitar la agregación
Los estudios realizados en 600 proteínas impares [4-6], sugieren lo siguiente:
- Las proteínas de vida corta son más propensas a la agregación que las proteínas de vida larga .
- Muchas proteínas tienen residuos de “gatekeeper”, estos residuos suelen ser tramos de residuos altamente cargados y evitan la formación de agregados o [math] \ beta [/ math].
- Los protectores de vida corta tienen guardianes menos pronunciados en comparación con los de vida larga, por lo tanto , experimentan una presión selectiva más leve para disminuir la agregación.
- Las proteínas de vida corta también interactúan menos con la chaperona molecular
- Por lo tanto, hay poca presión evolutiva para reducir la propensión a la agregación intrínseca (presencia de guardianes) o aumentar la interacción chaperona de las proteínas de vida corta.
Reitero, lo anterior de ninguna manera es la respuesta completa, ya que los estudios se realizaron con solo unas pocas proteínas. Sin embargo, los resultados parecen bastante geniales.
Referencias
[1] Página en jbc.org
[2] Página en nature.com
[3] Página en sciencedirect.com
[4] Las secuencias de proteínas codifican salvaguardas contra la agregación.
[5] Guardianes de agregación modulan la homeostasis de proteínas de secuencias agregadas y afectan la aptitud bacteriana
[6] Una compensación evolutiva entre la tasa de rotación de proteínas y la agregación de proteínas favorece una mayor propensión a la agregación en proteínas de degradación rápida
