Tiene que ver con el comportamiento conformacional de las dos moléculas. La piperacilina tiene una gran cadena lateral, pero esa “gran varilla” puede cambiar fácilmente de posición, porque está unida a una porción flexible de la molécula. En algunas de las conformaciones, piperacilina puede proteger a la unidad beta-lactama de las acciones de beta-lactamasa. Sin embargo, como la enzima trata de manipular la molécula, lo hace y puede empujar el segmento voluminoso lejos, y comer en el beta-lactámico. Un modelo de piperacilina en su forma “vulnerable” se muestra aquí: 
El átomo que contiene fenilo es el segmento flexible de piperacilina, y el betalactámico está en el lado derecho de la imagen. Es como el caballero que mantiene su escudo alrededor mientras camina por el campo de batalla. Definitivamente recibirá golpes en su armadura o incluso en sus extremidades, ya que las cuchillas, los puntos y los bordes rodean el escudo y golpean su armadura. Es más probable que la beta-lactamasa maneje las moléculas flexibles bastante bien, y las posibilidades de desactivación son mejores.
Con flucloxacilina, hay una estabilidad conformacional mucho mejor, y las partes que necesitan ser retorcidas requieren considerablemente más energía para empujar. Los anillos aromáticos son notoriamente difíciles de rotar si tienen grandes átomos en orto a los enlaces CC, e incluso se pueden obtener isómeros ópticos de dichas moléculas. Los átomos de flúor y cloro en la cadena lateral hacen que ese segmento sea difícil de dar la vuelta, y el anillo de isoxazol también es rígido. Un modelo de esta molécula muestra cómo la cadena lateral voluminosa puede proteger bastante bien el segmento betalactámico. 
En flucloxacilina, el anillo de isoxazol no es del todo flexible en comparación con el fragmento de fenilmetilo en piperacilina. Con nuestra analogía de caballero, para modelar flucloxacilina, atamos el escudo a una de las hombreras del caballero, bloqueando su brazo en su lugar. Aunque el caballero está bien protegido de un lado, como muestra la imagen de la molécula, cuando se acerca al escudo del campo de batalla, está bien protegido de las espadas y mazas que chocan contra él. Si retrocede a otra parte de la batalla, seguramente será atacado. Este es un bloqueo conformacional y puede proporcionar una buena protección para las moléculas. Si la beta-lactamasa no puede eliminar partes de una molécula antes de alcanzar el anillo de beta-lactama, no podrá desactivarla. La mayoría de las enzimas tienen un sitio activo al que se puede acceder desde una dirección limitada, por lo que si la flucloxacilina se acerca a la enzima con la parte voluminosa apuntando hacia ella, existe la posibilidad de que el medicamento escape a la desactivación. Acercarse a la enzima beta-lactama primero es una forma segura de desactivarlo. El bloqueo conformacional ayuda a reducir las posibilidades de que las reacciones tengan éxito al limitar las direcciones en las que los reactivos se pueden aproximar entre sí, especialmente si es necesario mover las partes para evitar reacciones.
