Deadpool es una persona muy inestable debido a los efectos secundarios de su gran poder de curación, por lo que su personalidad cambia de vez en cuando. Con frecuencia muestra múltiples trastornos mentales potenciales, que incluyen: trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno de depresión maníaco y, recientemente, la aparición de la esquizofrenia.
Parece estar enamorado de sí mismo, y cree que muchas mujeres lo encontrarán irresistiblemente atractivo, a pesar de que a menudo se dice que es espantoso. En algunos puntos, Deadpool puede estar muy a la defensiva con su apariencia, y se vuelve extremadamente enojado cuando alguien toma su máscara. También puede enfurecerse por otras cosas, como cuando su amigo Weasel estaba en su casa visitando al prisionero y amigo de Deadpool, Blind Al, o cuando alguien intenta comer la última calada cursi. Recientemente, su enojo hacia los demás por ver su verdadera cara parece haberse suavizado significativamente, con Deadpool quitándose la máscara frente a otras personas de forma regular.
Deadpool siempre es raro, a menudo pronunciando palabras al azar y varias referencias de cultura pop en los momentos más inoportunos, por ejemplo, usando su palabra favorita “Chimichanga” o tratando de ponderar el estado de los gemelos Olsen. También tiene dos voces en su cabeza con las que conversa regularmente. Deadpool habla usando sus globos de diálogo amarillos, la primera voz habla con una caja amarilla con texto escrito a mano, y la segunda voz usa una caja blanca con texto escrito a máquina. Comentan cada movimiento de Deadpool, para su molestia.