¿Cuál es el estado del arte en la investigación de terapia de virus oncolítico?

Cómo podría funcionar teóricamente un virus oncolítico

Para replicar dentro de una celda normal, un virus necesita primero bloquear las respuestas antivirales de la célula. Dichas vías de respuesta antivirales a menudo ya están deshabilitadas en las células cancerosas (1). El proceso de hacer que un virus sea oncolítico , es decir, matar tumores, explota esta diferencia en especie (vea la figura abajo a la izquierda de 2). Además, las células cancerosas a menudo tienen una desregulación genética, como la activación de la vía del oncogén Ras, que respalda aún más la replicación viral. La replicación viral oncolítica en células cancerígenas finalmente desencadena su muerte. Esto libera antígenos específicos de tumores, que sirven como un faro y foco de respuestas inmunes específicas para el tumor.

Entonces, el virus oncolítico Rx se puede ver como un golpe uno-dos. Primero, el virus infecta algunas células cancerosas, se replica dentro y las mata. El daño subsiguiente sirve como impulso para la respuesta inmune específica del tumor, eficaz tanto a nivel local como sistémico. Aunque convincente en teoría, para tener éxito, el virus oncolítico Rx tiene que superar las barreras sistémicas y locales, que pueden eliminarlo rápidamente del cuerpo (3, ver las figuras a la derecha más abajo de 4). Dado que se trata de un virus vivo Rx, la seguridad también es una preocupación primordial, es decir, tanto como sea posible, asegúrese de que el virus infecta selectivamente y daña el tumor solo ( oncotropismo ). Estas limitaciones hacen que el proceso de desarrollo de virus oncolíticos seguros pero efectivos sea extremadamente desafiante.

• Virus Oncolytic de ocurrencia natural . El virus del mixoma, el virus de la enfermedad de Newcastle, el reovirus y el VSV (virus de la estomatitis vesicular) pueden infectar células humanas, pero en general no pueden replicarse en ellos porque no codifican genes antivirales que bloquean la respuesta. Por lo tanto, tales virus pueden replicarse más fácilmente en el tumor pero no en las células normales.
• Virus Oncolytic genéticamente diseñados . Los virus OTOH, herpes y adeno pueden bloquear específicamente la respuesta antiviral de la célula. Tales virus pueden así replicarse en células normales. Sin embargo, la eliminación selectiva de tales genes virales hace que estos virus puedan replicarse en células tumorales pero no normales.

Estado del arte en la investigación de terapia de virus oncolítico: En octubre de 2015, Imlygic / talimogene laherparepvec (T-VEC) se convirtió en la primera EMA (Agencia Europea de Medicamentos) y en la terapia con virus oncolítico aprobada por la FDA, específicamente para melanoma en pacientes con tumores inoperables .

¿Qué es T-VEC?

• Derivado del herpes labial de un empleado y modificado para atacar las células cancerosas (5, 6, 7; véanse las figuras a continuación de 8 y 9), T-VEC y su fabricante, BioVex, con sede en Massachusetts, EE.UU., fueron adquiridos por Amgen en 2011.
• T-VEC derivado de HSV-1 (Herpes Simplex Virus 1).
• Ambas copias de ICP34.5 (proteína de célula infectada 34.5) se eliminaron.
• ICP34.5 es la proteína de neurovirulencia del HSV-1, necesaria para infectar neuronas y otras células sanas.
• Se une ay bloquea la PKR de la célula (proteína quinasa R) y permite la replicación viral.
• La eliminación hace que el virus sea incapaz de replicarse en células sanas.
• Los mutantes virales se pasaron en serie a través de células cancerosas para mejorar su capacidad de matar células cancerosas
• Un mutante espontáneo (translocación del gen US11) eliminó mejor una variedad de líneas celulares de cáncer.
• Resultó que la translocación del gen US11 estaba relacionada con la eliminación de ICP47, un gen viral que limita la presentación del antígeno, un mecanismo viral común para evadir la respuesta inmune. La deleción de ICP47 aumenta la presentación de antígenos de células tumorales
• Los científicos insertaron el gen humano que codifica GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos) en T-VEC.
• Las células tumorales infectadas con T-VEC secretan GM-CSF, una citocina que es un factor de crecimiento DC (células dendríticas).
• El GM-CSF debe inducir la acumulación de DC en las proximidades del tumor y reactivar la respuesta inmune específica del tumor a medida que las células tumorales infectadas con T-VEC comienzan a morir.

Cómo se usa T-VEC y cómo podría funcionar (ver la figura a continuación de 10)

• Inyectado directamente en lesiones de melanoma (en / debajo de la piel o en los nódulos) a dosis de hasta 4 ml de 10 6 a 10 8 ufp (unidades formadoras de placas) / ml.
• T-VEC puede replicarse selectivamente en células tumorales y lisarlas.
• La muerte de las células tumorales libera antígenos tumorales y más virus que pueden infectar más células tumorales.
• T-VEC también expresa GM-CSF , una citocina que es un factor de crecimiento para las células dendríticas (CD), se iniciaron las células clave para obtener respuestas inmunes adaptativas (células T y B).
• GM-CSF induce la acumulación local de DC.
• Las DCs ingieren células tumorales muertas / moribundas, procesan y presentan antígenos tumorales localmente en células T específicas de tumor, desencadenando así respuestas inmunes antitumorales específicas.

Datos de prueba de T-VEC (véanse las tablas a continuación de 11)

• Un ensayo clínico de fase II ( NCT00289016 ; Un estudio de Talimogene Laherparepvec en estadio IIIc y Melanoma maligno en estadio IV): 50 pacientes tratados con T-VEC cada 3 semanas. 13 pacientes respondieron (26%) de los cuales 12 estaban vivos 1 año después de comenzar Rx.
• Un ensayo clínico de fase III ( NCT00769704 ; Estudio de eficacia y seguridad de Talimogene Laherparepvec comparado con el factor estimulante de colonias de granulocitos de macrófagos (GM-CSF) en melanoma) de 295 pacientes aleatorizados 2: 1 para obtener T-VEC o GM-CSF Rx tuvo una mediana supervivencia de 23.3 versus 19 meses.

Estos datos sugieren una supervivencia mejorada modesta pero consistente con T-VEC en estadio avanzado (III y IV) melanoma. La mejora en la enfermedad en etapa avanzada hace que los datos sean convincentes. También prometedor, los efectos adversos fueron leves, principalmente como síntomas leves similares a los de la gripe.

Virus oncolítico para el cáncer de próstata

Se está probando una variedad de virus modificados genéticamente en modelos preclínicos de cáncer de próstata de ratón. Estos incluyen Adeno, Herpes (12), enfermedad de Newcastle (13), Reo (14) y VSV (15). El principal problema es que los resultados prometedores del modelo de ratón no se pueden traducir a los humanos . Específicamente, la mayoría de estos candidatos apuntan e infectan el cáncer de próstata humano in vivo . Se han realizado más estudios con Adeno, pero el problema es que la mayoría de los humanos tienen fuertes respuestas inmunes anti-adeno, especialmente anticuerpos, que pueden eliminarlo rápidamente del cuerpo antes de que pueda infectar células tumorales para que sean de utilidad terapéutica (16). Décadas de datos de terapia génica mostraron que el adeno virus es un candidato pobre para terapias humanas porque impulsa fuertes respuestas inmunes contra sí mismo. Esto limita severamente su utilidad terapéutica y, sin embargo, esto no parece detener la avalancha de recursos de investigación, personal y dinero que fluyen hacia tales inútiles líneas de preguntas. El campo del virus oncolítico parece presa de las mismas anteojeras. En resumen, en este momento, un virus oncológico específico de la próstata Rx es un trabajo en progreso en lugar de estar cerca de la clínica.

Bibliografía

1. Liu, Ta-Chiang, Evanthia Galanis y David Kirn. “Resultados de ensayos clínicos con viroterapia oncolítica: un siglo de promesas, una década de progreso”. Práctica clínica de la naturaleza Oncology 4.2 (2007): 101-117. http://www.nature.com/gt/journal…

2. Pikor, Larissa A., John C. Bell y Jean-Simon Diallo. “Virus oncolíticos: explotación del trato del cáncer con el diablo”. Trends in Cancer 1.4 (2015): 266-277.

3. Melcher, Alan, y col. “Truenos y relámpagos: la inmunoterapia y los virus oncolíticos colisionan”. Terapia molecular 19.6 (2011): 1008-1016. http://www.nature.com/mt/journal…

4. Russell, Stephen J., Kah-Whye Peng y John C. Bell. “Viroterapia oncolítica”. Nature biotechnology 30.7 (2012): 658-670. https://www.researchgate.net/pro…

5. Un ‘gran hito’: la aprobación del virus de la caza del cáncer señala una nueva era de tratamiento. The Guardian, Nicky Woolf, 2 de noviembre de 2015. Un ‘gran hito’: la aprobación del virus de la caza del cáncer señala una nueva era de tratamiento

6. Kohlhapp, Frederick J. y Howard L. Kaufman. “Rutas moleculares: mecanismo de acción para Talimogene Laherparepvec, una nueva inmunoterapia con virus oncolítico”. Clinical Cancer Research (2015): clincanres-2667

7. Andtbacka, Robert HI, et al. “Talimogene laherparepvec mejora la tasa de respuesta duradera en pacientes con melanoma avanzado”. Journal of Clinical Oncology 33.25 (2015): 2780-2788. https://www.researchgate.net/pro…

8. Ledford, H. “Los virus que combaten el cáncer ganan la aprobación”. Nature 526.7575 (2015): 622-623. http://www.nature.com/polopoly_f…

9. Appleton, Elizabeth S., et al. “Talimogene laherparepvec en el tratamiento del melanoma”. Opinión de expertos sobre terapia biológica 15.10 (2015): 1517-1530.

10. Harrington, Kevin J., y col. “Desarrollo clínico del talimogen laherparepvec (T-VEC): una inmunoterapia oncolítica derivada del virus herpes simplex tipo 1”. Revisión de expertos de la terapia contra el cáncer 15.12 (2015): 1389-1403. http://www.tandfonline.com/doi/p…

11. Johnson, Douglas B., Igor Puzanov y Mark C. Kelley. “Talimogene laherparepvec (T-VEC) para el tratamiento del melanoma avanzado”. Immunotherapy 7.6 (2015): 611-619.

12. Passer, Brent J., y col. “La combinación de vinblastina y el vector del virus del herpes simple oncolítico que expresa la terapia con IL-12 aumenta los efectos antitumorales y antiangiogénicos en los modelos de cáncer de próstata”. Terapia génica contra el cáncer 20.1 (2013): 17-24. La combinación de vinblastina y el vector del virus del herpes simple oncolítico que expresa la terapia con IL-12 aumenta los efectos antitumorales y antiangiogénicos en los modelos de cáncer de próstata

13. Elankumaran, Subbiah. “Virus de la enfermedad de Newcastle diseñado genéticamente para el cáncer de próstata: una bala mágica o un inadaptado”. Revisión de expertos de la terapia contra el cáncer 13.7 (2013): 769-772. http://www.tandfonline.com/doi/p…

14. Chakrabarty, Romit, et al. “El virus oncolítico, pelareorep, como un nuevo agente anticancerígeno: una revisión”. Nuevos fármacos en fase de investigación 33.3 (2015): 761-774.

15. Shulak, Laura, et al. “Los inhibidores de la histona deacetilasa potencian la oncolisis del virus de la estomatitis vesicular en células de cáncer de próstata mediante la modulación de la autofagia dependiente de NF-κB”. Journal of virology 88.5 (2014): 2927-2940. Los Inhibidores De La Histona Deacetilasa Aumentan La Oncólisis Del Virus De La Estomatitis Vesicular En Células De Cáncer De Próstata Modulando La Autofagia Dependiente De NF-κB

16. Nguyen, Tien V., et al. “Evaluación del blindaje de polímero para el adenovirus serotipo 6 (Ad6) para la viroterapia sistémica contra cánceres de próstata humanos”. Terapia molecular oncolíticos 3 (2016). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…

Gracias por el R2A, Dragi Raos.