¿Cuál es el mecanismo de acción de TC-2153?

Una de las hipótesis que explica la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) es que la acumulación de placas de péptidos amiloides beta (Aβ) desencadena la degeneración neuronal al afectar negativamente a los receptores glutamatérgicos que son críticos para nuestra función cerebral. La acumulación de Aβ en las neuronas regula negativamente la expresión de la superficie de los receptores de glutamato tipo N-metil D-aspartato (NMDAR) mediante la activación de la proteína tirosina fosfatasa 61 enriquecida con ácido (STEP₆₁). Los NMDAR son importantes en la transmisión sináptica (plasticidad sináptica) y juegan un papel importante en el aprendizaje, la memoria y otras funciones cerebrales dependientes de la experiencia. Un PASO hiperactivo interrumpe la plasticidad sináptica glutamatérgica en pacientes que padecen EA y conduce a un deterioro cognitivo. Entonces, una buena estrategia terapéutica para retrasar la progresión de la EA sería desarrollar una droga que pueda inhibir la acción de STEP.

Benzopentathiepin 8- (trifluorometil) -1,2,3,4,5-benzopenta thiepin-6-aminehydrochloride (también conocido como TC-2153) es un compuesto que se ha demostrado, con alta especificidad, para inhibir la función STEP por reversible enlace covalente con el residuo de cisteína catalítica de STEP. El trabajo preliminar llevado a cabo en cultivos de células corticales in vitro y en modelos de ratones in vivo de AD por el grupo de Paul Lombroso en Yale muestra TC-2153 déficits cognitivos invertidos en un modelo murino de AD mediante la inhibición de STEP (Inhibidor de la Tirosina Fosfatasa STEP Revierte Déficits Cognitivos en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer).

STEP es de hecho un objetivo interesante y el desarrollo de un nuevo fármaco inhibidor covalente con Cys-targeting (como TC-2153) bien podría ser un movimiento inteligente. Aunque los resultados para TC-2153 son prometedores, es demasiado preliminar, y no sabemos lo suficiente sobre TC-2153 como para llegar a la conclusión de que “podría” funcionar en humanos. Por lo tanto, aún no es un candidato potencial a medicamentos. Creo que necesitaremos más estudios preclínicos para comprobar la estabilidad de TC-2153 in vitro e in vivo , efectos fuera de objetivo / no específicos, su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y, si lo hace, un PK-ADME estudio para ver qué sucede con el compuesto in vivo y cuánto de él alcanza realmente el sitio de acción en el cerebro.

Esta es una actualización reciente del Dr. Lombroso con respecto a TC-2153 como se menciona aquí Más sobre TC-2153. En la tuberia:

Ahora hemos usado la droga por vía oral en primates no humanos con déficits cognitivos: tuvo resultados significativos. . . también lo hemos aplicado a modelos de ratón tanto esquizofrénicos como con síndrome frágil x, con la misma reversión de los déficits conductuales / cognitivos.
TC-2153 ha demostrado ser muy difícil de trabajar en los estudios PK / ADMET, pero espero que esto funcione pronto . No hay cambios en los niveles de p-tau o beta amiloide [una pregunta en los comentarios]: un hallazgo interesante ya que sugiere que la inhibición de STEP es suficiente.
GSK ha seleccionado STEP como proyecto DPAC conmigo: probaremos compuestos de plomo usando modelos similares in vitro e in vivo que tenemos en el laboratorio. No estaban interesados ​​en TC-2153, ni pude obtener financiamiento de NIH para este compuesto (la estructura hace que los químicos medicinales tengan nauseas).
Así que continuamos usándolo en el laboratorio como una herramienta útil, mientras buscamos nuevos inhibidores de STEP.

Aquí hay un enlace más (del mismo sitio web de arriba) que discute los problemas con la química de TC-2153 Azufre, Azufre, Azufre

PD: Los charlatanes ya han comenzado a vender sustancias químicas alternativas “naturales” que imitan a TC-2153 que dice tratar AD. Http://tc2153.com/ y Tratamiento Natural para Alzheimer, Demencia y Otros Trastornos de Pérdida de Memoria Restaurar Mi Cerebro (Estimulador Cerebral). ¡Aléjate de esas estafas!

Espero que esto ayude.