¿Se puede sintetizar p53 en un medicamento para curar el cáncer?

Para agregar mis dos centavos, después de haber trabajado como interno en un laboratorio de biología estructural que estaba estudiando p53, los mutantes de esta proteína son objetivos farmacológicos viables, o al menos esa es la idea.

Dado que las células cancerosas a menudo tienen p53 disfuncional que les permite proliferar sin control, si se estabiliza, la proteína debería ser capaz de facilitar la apoptosis en los crecimientos cancerosos. Esa fue la base del trabajo con el que estaba ayudando en ese momento.

Hacia el final de mi internado, el laboratorio había encontrado al menos un fármaco, el ácido Stictic, que estabilizaba bastante bien a un mutante particularmente común (R175H) y no era excesivamente tóxico en las pruebas de cultivo celular.

Aparentemente hay otros medicamentos actualmente en ensayos clínicos que pueden hacer exactamente lo que describí, y han mostrado resultados favorables en los modelos de ratón. Aquí hay algunas páginas de una publicación que produjo el laboratorio y destacó todos los detalles jugosos.

¡Aclamaciones!
-Alex

Se ha estado trabajando en el uso de P53 como un medicamento contra el cáncer durante los últimos 20 años, como bien lo señaló, pero hay muchos problemas. El siguiente fragmento lo describe correctamente.
Léelo

Las empresas comenzaron a perseguir un medicamento para restaurar p53 en las células donde fue desactivado por mutaciones. Pero aunque los científicos saben cómo bloquear genes, no han descubierto cómo agregarlos o restaurarlos. Los investigadores probaron la terapia génica y agregaron buenas copias del gen p53 a las células cancerosas. Eso no funcionó.
Luego, en lugar de perseguir genes de p53 mutados, buscaron la mitad de los cánceres que usaban la ruta alternativa para desactivar el p53, bloqueándolo al asociarlo a una proteína conocida como MDM2. Cuando las dos proteínas se unen, la proteína p53 ya no funciona. Tal vez, pensaban los investigadores, podrían encontrar una molécula para encajarse entre las dos proteínas y separarlas.
El problema es que ambas proteínas son enormes y se adhieren fuertemente entre sí. Las moléculas de drogas son típicamente minúsculas. ¿Cómo podrían encontrar uno que pudiera separar a estos dos matones, como un árbitro en un combate de boxeo?
En 1996, los investigadores de Roche notaron una pequeña bolsa entre los colosos donde una pequeña molécula podría deslizarse y separarlos. Le tomó seis años, pero Roche encontró una molécula así y la llamó Nutlin porque el laboratorio estaba en Nutley, NJ
Pero las Nutlins no funcionaban como drogas porque no eran absorbidas por el cuerpo.
Roche, Merck y Sanofi perseveraron, probando miles de moléculas.
En Sanofi, el obstinado científico que lidera el camino, el Dr. Debussche, mantuvo una obsesión con p53 durante dos décadas. Finalmente, en 2009, su equipo, junto con Shaomeng Wang en la Universidad de Michigan y una empresa de biotecnología, Ascenta Therapeutics , encontraron un compuesto prometedor.
La compañía probó la droga bombeándola cada día al estómago de ratones con sarcoma.
Una semana más tarde, Cedric Barriere, el científico que conducía el experimento, se dirigió a su jefe, el Dr. Debussche, diciendo: “Laurent, tengo un problema”. Confesó que había tratado a algunos de los ratones solo una vez. Y sus tumores habían desaparecido.
El Dr. Debussche estaba aturdido. “Tenemos que reproducirlo”, dijo. Lo hicieron.
El Dr. Debussche abrió una botella de Champagne, pero su equipo atenuó su esperanza.
“La broma es que si intentáramos curar el cáncer de ratón, lo hubiéramos hecho hace 30 años”, dijo el Dr. Donald Bergstrom, vicepresidente de Sanofi.
A medida que avanzaba la investigación, las tres compañías se preocuparon por los desafíos sin precedentes de probar un medicamento en muchos tipos de cáncer a la vez. Tal ensayo clínico probablemente involucraría solo a unos pocos pacientes en cada uno de muchos centros médicos. Pero mantener una prueba implica montones de documentos y documentación. Los centros médicos son a menudo reacios a hacerlo solo para un puñado de pacientes.
Roche fue el primero en comenzar a probar un medicamento p53 en pacientes. La compañía comenzó, según fue necesario, con el intento de establecer una dosis lo suficientemente fuerte como para ser efectiva pero no demasiado tóxica. Tomó un tiempo sorprendentemente largo, tres años, porque Roche fue cauteloso, comenzando con una pequeña dosis y escalando gradualmente.
Las autoridades sanitarias de los Estados Unidos y Europa temen que los medicamentos puedan tener efectos inesperados.
“Las drogas de este tipo nunca se le habían dado a un ser humano”, dijo la doctora Gwen Nichols de Roche.
Los estudios solo consideraron la seguridad, pero el Dr. Nichols dijo que había indicios alentadores de que las drogas podrían estar funcionando. En biopsias y escaneos, las células cancerosas parecían estar muriendo. Rigurosos estudios de eficacia son los siguientes. Si tienen éxito, serán seguidos por ensayos clínicos en todos los tipos de cáncer.
Más recientemente, Merck comenzó su estudio para encontrar una dosis segura. Está inscribiendo solo pacientes con leucemia mielógena aguda, un cáncer en el que p53 casi siempre se desactiva por la proteína bloqueadora MDM2.
Una vez que la compañía encuentre la mejor dosis, planea administrar su medicamento a solo 15 a 30 pacientes y buscar la eficacia. ¿Y si la droga no rompe las dos enormes proteínas y permite que el ángel de la muerte haga su trabajo?
“Entonces no llevaremos el medicamento hacia adelante”, dijo el Dr. Gilliland.
Sanofi está en la misma posición. Acaba de comenzar sus pruebas de seguridad en Europa. Los centros médicos en los Estados Unidos se agregarán el próximo año. Al igual que Merck, se centrará únicamente en los pacientes que tienen más probabilidades de responder a su propia droga, en este caso, los pacientes con liposarcoma como el Sr. Bellino.
Sus tumores pueden ser tan grandes como una sandía, dice el Dr. Andrew J. Wagner, un experto en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y uno de los médicos del Sr. Bellino. A menudo comienzan en la parte posterior del abdomen de un paciente, donde pasan desapercibidos a menos que la persona sea muy delgada. “Hay mucho espacio allí”, explicó el Dr. Wagner. Los cirujanos intentan extirpar los tumores, pero generalmente vuelven a crecer y se diseminan.
El liposarcoma es tan raro, solo alrededor de 2.000 o más casos al año, que ningún medicamento ha sido probado específicamente en pacientes con este tipo de cáncer. El Sr. Bellino dijo durante el verano que esperaba que él pudiera estar entre los primeros en probarlo. Cuando se retira la llamada para los sujetos de estudio, dijo: “Voy a agitar las manos”.
Pero la prueba llegará demasiado tarde para él. Él murió de su cáncer el 13 de noviembre.

Fuente: http://www.nytimes.com/2012/12/2 …

Bueno, no todos los cánceres han mutado tp53. Dicho esto, sí, teóricamente podría ser ‘inyectado’ en las células tumorales para hacer que entren en apoptosis. Hay estudios que demuestran esta acción in vitro. Todavía están tratando de encontrar alguna molécula que pueda reactivar tp53 en células mutadas, hasta ahora no tuvieron éxito. Se intentó un enfoque diferente con un adenovirus mutado, ONYX-015, que no puede replicarse si tp53 está presente, por lo que podría infectar solo las células tumorales. El ensayo preclínico fue prometedor, pero el ensayo clínico en humanos no tanto.
Para resumir, la idea es buena, el problema es cómo administrar tp53 específicamente a las células tumorales.

Mucho trabajo hecho.
Mucha publicidad sobre este tema.
Probablemente bastante tiempo hasta que encuentre una respuesta.
+++++++
Mientras tanto, para tener buena salud … ingiera una dieta moderada, haga ejercicio moderadamente, beba muchos líquidos y duerma lo suficiente.

P53 es una proteína famosa. Como un protien grande es muy difícil de fabricar para un medicamento. Aunque hay algunos grandes protien como anticuerpos usados ​​como drogas. P53 no es como un anticuerpo. No es muy estable. Una molécula llamada Nutlin-3 como un inhibidor de Mdm2, inhibe potentemente la interacción MDM2-p53, lo que lleva a la activación de la ruta de p53. Esa puede ser una forma de diseñar el medicamento.

No, a menos que pueda enfocarse en el camino correcto.