En las enfermedades de agregación de proteínas (Alzheimer, Huntington, ALS y Parkinson), ¿el proceso de agregación de proteínas causa toxicidad o los agregados de proteínas son tóxicos?

Por lo que sé, el jurado todavía está por ahí en relación con este enigma. Mientras que los primeros estudios postularon que la agregación de TDP43 en el citoplasma de pacientes con ELA secuestra otras proteínas y forma agregados no solubles que son tóxicos, algunos estudios sugieren ahora que estos agregados podrían ser protectores celulares, lo que sugiere la posible naturaleza beneficiosa de Lewy. agregados corporales en PD, en que las primeras etapas de la formación de agregados en realidad protegen a la célula de los efectos nocivos de la proteína agregada, pero el hecho de no eliminar estos agregados o desensamblar estos agregados en el tiempo conduce a una eventual toxicidad. Una correlación interesante que respalda esta idea es que la mayoría de estas enfermedades son de naturaleza de inicio tardío (excepto algunas variantes de enfermedad muy severas) y una de las vías a través de las cuales la célula elimina los agregados de proteínas llamados autofagia se ralentiza con la edad. Sin embargo, nadie que yo sepa ha establecido una relación clara entre el inicio de la agregación de proteínas y la progresión del fenotipo de la enfermedad, o mejor dicho, cierra la brecha entre las dos partes en el campo.