Más comúnmente, la explicación es una variante de “la anestesia local está en el lugar equivocado”. Lo más dramático sería la anestesia de la extremidad equivocada, llamada “anestesia incorrecta del sitio” debido a la inyección del medicamento en el brazo o la pierna equivocados. La medicación inyectada demasiado lejos de los nervios apropiados debido a la variabilidad anatómica o al error del operador también puede ocurrir. La medicación inyectada en los vasos sanguíneos se eliminará sin tiempo para surtir efecto.
Con menos frecuencia, la dosis inapropiada o la elección de la medicación conducirán a una falla aparente ya que no hubo suficiente anestesia debido a la cantidad o el tiempo insuficientes (intento de cirugía antes de que la medicación de inicio lento se hiciera efectiva o después de que la actuación rápida desapareciera).
También existen circunstancias que impiden la efectividad de los anestésicos locales, como las afecciones ácidas en el tejido. Esto convierte a la mayoría de la dosis en su forma protonada inactiva. Las infecciones a menudo resultan en condiciones ácidas, por lo que los anestésicos locales a menudo son ineficaces cuando se usan en tejidos infectados, como un absceso.