Esta es un área de investigación muy activa en modelado molecular.
La proteína y el ligando están completamente solvatados antes del evento de unión, por lo tanto, las superficies de unión del ligando y la proteína deben ser desolvatadas antes de que pueda ocurrir el evento de unión. La facilidad o dificultad de la desolvatación afecta la afinidad de unión directamente, y hay una desolvatación general y específica.
En general, las moléculas de agua de desolvatación se eliminan de las superficies moleculares y se desplazan a granel; esto da lugar a lo que a menudo se denomina el efecto hidrofóbico, la tendencia de las superficies no polares a asociarse y contactarse entre sí en el estado ligado en el agua.
En la desolvatación específica, el ligando desplaza moléculas de agua específicas e inusuales durante la desolvatación de la proteína. Estas moléculas de agua inusuales son inusuales con respecto al agua a granel; son mucho más estables que el grueso o mucho menos estables que el grueso. Desplazar un agua inestable es solo una buena idea, lo que le proporciona un aumento en la afinidad de unión debido a mejores interacciones entálpicas (generalmente interacciones hidrofóbicas o vdW). Desplazar una molécula de agua estable es más arriesgado cuando se intenta mejorar la afinidad del ligando; si se desplaza una molécula de agua estable, entonces la fracción de desplazamiento debe ser capaz de replicar las interacciones que produce el agua, o se producirá una disminución en la afinidad de unión. Si esto se puede hacer, entonces se produce una gran victoria entrópica, ya que una molécula de agua estable y fija se desplaza para liberarse en la masa, lo que a menudo proporciona un aumento sustancial en la afinidad de unión.
