La respuesta es un fuerte no, ya que esta analogía no describe con precisión cómo se realiza el descubrimiento de fármacos.
Lo que tenemos, son varios pedazos de drogas que actualmente se encuentran en las bibliotecas de compuestos. El campo de descubrimiento de fármacos se ha desplazado en gran medida de mirar pantallas de alto rendimiento frente a ensayos que utilizan grandes bibliotecas y, en su lugar, han buscado bibliotecas de fragmentos muy diferentes desde el punto de vista químico.
La analogía sería tener miles de bloques de lego y ver qué piezas encajan en una forma predeterminada. Si bien las personas en general han pensado que el descubrimiento de fármacos se parece más a A, donde ya existían todos los compuestos y solo tenemos que distinguirlos, ahora se parece mucho más a B, donde tenemos un montón de partes y estamos viendo cuáles deberían ser los elementos del compuesto
Una gran parte de la mejora de nuestras posibilidades de éxito es determinar qué tipo de diversidad necesitamos. Como resultado, hay una gran cantidad de diseños de medicamentos de novo que se utilizan para sugerir qué tipos de compuestos desearíamos incluir en estas pantallas. Debido a la extrema popularidad de las reacciones de acoplamiento de Heck durante los años 80-90, muchos argumentan que nuestras bibliotecas de fragmentos son extremadamente parciales hacia esos compuestos y, por lo tanto, nuestra diversidad química es todavía bastante pobre. Una vez que tenga sus fragmentos, puede buscar formas novedosas de unirlos mediante un andamio o mapear su farmacóforo.
Una evolución de esta metodología de síntesis es la síntesis orientada a la diversidad iniciada por Stuart Schreiber. [1] En lugar de tirar bibliotecas de compuestos hacia un objetivo, debes usar más de un proceso iterativo de evolución en el que creas diversidad, pantalla, selección y repetición. Como resultado, la nueva diversidad en torno al nuevo líder debería conducir a la siguiente ventaja y, a su vez, explorar mejor el espacio químico.
Esta es una gran razón por la que las bibliotecas codificadas por ADN, de ser posible, serían un gran negocio. En gran medida, permite que este proceso se amplíe rápidamente. [2] [3]
Una vez que se selecciona este compuesto líder, aún queda mucha optimización del plomo para que el compuesto se parezca realmente a un fármaco. [4] Como ejemplo, a continuación se muestra el historial de síntesis de Imatinib (Gleevec). El compuesto original de pirimidina A del HTS se muestra en la esquina superior izquierda y pudo interactuar fuertemente con el sitio activo. Sin embargo, el antiguo compuesto era extremadamente inestable y fue por eso que agregaron un anillo de piridina y rediseñaron la columna vertebral. Durante un examen de química médica adicional, identificaron el papel crucial del indicador metilo que dio la especificidad del fármaco hacia la quinasa BCR-ABL que era el objetivo activo de la enfermedad. El nuevo compuesto que se muestra en la parte inferior derecha era extremadamente insoluble y tenía una biodisponibilidad pobre y fue entonces cuando agregaron el anillo de piperazina que también mostró interacción con el extremo distal del sitio activo.
Si bien el compuesto original se encontró en 1992, tomó otros 6 años de química medicinal antes de que estuviera listo para los ensayos clínicos y gran parte de la formulación con las sales no se completó hasta 1997. Esta es una gran razón por la cual hay una gran patente batalla en India con respecto al “perenne” del compuesto. La patente original en 1992 cubría el golpe original, pero el compuesto real utilizado en los ensayos clínicos no se descubrió hasta 1996. La ley india de patentes argumenta que la composición de 1996 de la patente de materia y la patente de formulación de 1997 se considera una patente permanente e inválida. La ley de patentes de Occidente considera esto una invención novedosa. Debido a la brecha de 5 años en el historial de patentes, hay mucho dinero atrapado detrás de ese caso.
Hay algunos objetivos que los químicos medicinales aún no han descubierto cómo atacar. Tal vez solo el 2% de las proteínas humanas son drogas y eso ni siquiera comienza a incluir los elementos ncRNA que componen la mayoría del genoma humano. El tipo de diversidad química requerida para alcanzar esos objetivos alternativos probablemente aún no exista todavía.
En resumen, el proceso de descubrimiento de medicamentos no es una construcción directa de su ensayo y extraer su proceso compuesto. Hay una gran cantidad de iteraciones que continúan y el medicamento pasará por varias rondas de química medicinal antes de que esté listo para el paciente.
Notas a pie de página
[1] La síntesis orientada a la diversidad como herramienta para el descubrimiento de nuevas moléculas pequeñas biológicamente activas
[2] La plataforma de la biblioteca con codificación de ADN produce un golpe por Christopher VanLang sobre la fabricación de drogas
[3] ¿Cuál es la biblioteca de moléculas pequeñas más grande ensamblada?
[4] En el proceso de desarrollo de medicamentos, ¿qué es un compuesto líder?
