Reparar errores porque algunos académicos decidieron tomar atajos hace 15 años.
Creo que esta es la razón principal por la que la experiencia importa mucho en biofarmacia. También es una gran razón por la cual ayuda tener relaciones académico-industriales y por qué los académicos tienen dificultades para recaudar dinero. No pueden ver el futuro y por qué algo que hacen ahora puede influir en la capacidad de proporcionar medicamentos a los pacientes o por qué una droga falla en una prueba o por qué no se puede reproducir ninguno de sus datos. Definitivamente he estado en muchas reuniones donde el investigador principal simplemente dirá, no se preocupe, la industria probablemente descubrirá la tecnología que resuelve este problema en 15 años . Lamentablemente, esa no siempre es la causa y ¿adivinan qué personas están atrapadas tratando de curita 15 años después?
Algunos de los errores más comunes aparecen durante la ingeniería de proteínas años antes de que entre en producción. Los académicos tienden a correr todo frío y oscuro porque así es como se les enseña a almacenar proteínas. Desafortunadamente, mantener la columna de proteína A fría es fácil cuando tiene un grosor de 1/2 cm. Es mucho más difícil que 2 metros de grosor. Colocar papel de estaño alrededor de su columna FPLC a escala de banco es simple, no muy práctico en un entorno cGMP. Como resultado, los académicos con frecuencia se olvidarán de comprobar si sus proteínas son termoestables, sensibles a la luz, vulnerables a variantes estructurales, degradación de carga, oxidación, cambios de pH, etc. Para aquellos que no saben nada sobre el control de calidad y las desviaciones, si tener un producto que sea sensible a un parámetro, las desviaciones de ese parámetro pueden ser muy costosas y dar como resultado el rechazo del lote. Por ejemplo, si diseña un producto que no es sensible a la luz, entonces la luz no necesita un control estricto. Por el contrario, si un estudiante graduado decide no verificarlo, 15 años después las empresas estarán preocupadas acerca de dónde pueden colocar bombillas en el piso de la planta.
Algunas cosas comunes que surgen regularmente El ácido aspártico tiene la tendencia a tener un ataque de SN2 por la parte trasera de la amina que causa una succinimida intermedia que puede romperse en asparagina o ácido isoaspártico. Si tiene un ácido aspártico en su sitio de unión, puede inactivar rápidamente su proteína si su proteína experimenta algo de estrés. Esto es un conocimiento común en ingeniería de proteínas, pero si su estudiante de química de proteínas no está al tanto, 15 años más tarde tendrá equipos clínicos que se preguntan a sí mismos si debemos rehacer nuestros ensayos clínicos o simplemente encontrar la forma de hacerlo. cómo ejecutar todo frío
Hay otros aminoácidos que las personas generalmente evitan. La tirosina tiende a precipitar a pH bajo. El triptófano es sensible a la luz. El ácido glutámico se desaminará. Ciertas glicoformas formarán especies de alto peso molecular más fácilmente que otras.
¡Los académicos siempre están tratando de encontrar nuevas formas geniales para desarrollar proteínas más rápido! ¿Por qué producir sus proteínas usando células de mamíferos de la vieja escuela si pudiera simplemente producir todo en levadura y hacer su selección de anticuerpos de esa manera? Y luego podrías hacer todos tus estudios de biología celular usando tu anticuerpo de levadura. No es como si la glucosilación y el plegamiento del anticuerpo influyeran en absoluto en la actividad de tu proteína cuando humanizas el anticuerpo un par de años después. ¿Olvidó confirmar que el anticuerpo humanizado aún se une? Eso es lamentable. El anticuerpo fue policlonal? Buena suerte resolviendo ese desastre 15 años después.
El desarrollo de líneas celulares también puede ser complicado cuando se transfiere información entre académicos, startups y compañías biofarmacéuticas más grandes. Estoy seguro de que ningún académico sabe cuáles son las pautas de ICH sobre el desarrollo de líneas celulares. ¿Usaron FBS para hacer crecer su línea celular? Seguro que lo hicieron. ¿Sabían que FBS no debería usarse para la fabricación de drogas? Usted apuesta que no lo hicieron. Muy a menudo, las líneas celulares tendrán que ser reurbanizadas porque el académico lo hizo incorrectamente. Esto puede causar algunos problemas muy graves, ya que cada célula podría dar como resultado productos biológicos muy diferentes.
La estrategia histórica para la expresión génica en líneas celulares es usar un marcador de selección. A medida que la célula integra los genes, pueden aumentar el marcador para obtener más copias de los genes en el genoma. Ideal para aumentar la expresión de tu gen de interés si eres un pequeño laboratorio académico. Lo opuesto es preferido en la industria. La preferencia es la expresión estable del gen para que la estabilidad genética de la línea celular no entre en juego a medida que avanzas hacia generaciones de células más altas. Dado que las líneas de expresión tienden a estar bastante mutadas (CHO por ejemplo tiene mucho más cromosomas de lo que se podría pensar), la estabilidad genética podría ser un gran problema y más copias de genes podrían dar como resultado una mayor heterogeneidad de su producto monoclonal. Afortunadamente, nuevos métodos como CRISPR deberían ayudar con la inserción de genes, pero en este momento, hay una gran diferencia en los estados ideales entre los académicos y la industria.
Hay razones por las que las compañías farmacéuticas solo producen drogas para las naciones ricas y ricas. Si obtienen sus ideas de académicos y académicos solo producen medicamentos que tienen que producirse utilizando químicos complicados, no hay forma de que esos medicamentos lleguen a las personas. Los académicos rutinariamente encontrarán un gen relacionado con una enfermedad, levantarán un anticuerpo contra él y luego intentarán iniciar una compañía con ese anticuerpo. Si la enfermedad es una rara enfermedad tropical, entonces sería imposible obtener esa biología para el paciente debido a la complejidad de la entrega. Pero si hubieran mirado una molécula pequeña en primer lugar, las compañías podrían escalar eso inmediatamente.
No es difícil encontrar ejemplos de este tipo de errores. El cierre de Sirtus Pharmaceutical fue el resultado de un error de un billón de dólares causado por el problema de que nadie está seguro de si los activadores de sirtuinas realmente activan la sirtuina a pesar de las ondas de los documentos de Nature que asumieron este vínculo. [1] [2]
Biopharma está lleno de ejemplos como este. Es una gran razón por la que me uní a una compañía más grande y establecida porque hay muchos de esos veteranos que se sientan en las esquinas de una reunión y se dan cuenta de que “si tomamos esta decisión hoy, la vamos a sufrir dentro de 15 años”. . La experiencia importa en un campo donde es difícil ver el futuro.
Notas a pie de página
[1] GSK absorbe la polémica compañía de “longevidad”
[2] El cofundador de Sirtris dispara contra críticos del resveratrol
