¿Qué sabemos sobre la función de los virus en el microbioma?

Virome humano
El virome humano (que representa comunidades virales humanas) presenta mayores desafíos técnicos (1) para la identificación y enumeración en comparación con el microbioma.

Dificultades técnicas con la caracterización del viroma humano

1. Identificamos bacterias en el microbioma humano usando secuencias genómicas conservadas (16S rRNA). Al carecer de tales regiones genómicas conservadas, las secuencias genómicas víricas de muestras humanas se comparan con bases de datos de secuencias de referencia de virus conocidas. El inconveniente es que tales bases de datos no incluyen secuencias de virus novedosos (2) mientras que el virome humano probablemente alberga virus aún no descubiertos y reliquias virales.
2. Los virus tienen genomas pequeños, y son proporcionalmente menos en comparación con las bacterias. Por lo tanto, los ácidos nucleicos virales son proporcionalmente minúsculos en el total derivado de las comunidades microbianas humanas. Para detectarlos, necesitamos enriquecer los ácidos nucleicos virales antes del análisis de la secuencia. A su vez, los métodos de enriquecimiento podrían ser involuntariamente selectivos, tener un sesgo contra ciertos virus y conducir a la pérdida de virus de baja abundancia (3).

De 4

El viroma humano constituye comunidades virales en todo el cuerpo humano. Abarcan toda la gama de reliquias virales como HERV ( retrovirus humanos endógenos ), genes retrovirales internalizados hace millones de años durante la evolución, a virus residentes de tejidos como CMV ( citomegalovirus ) en el tracto respiratorio. La contribución de estas comunidades virales también abarca desde los más esenciales, como los genes HERV-W, necesarios para el desarrollo de la placenta , hasta HERV-K, el integrante más reciente, implicado en enfermedades neurológicas como la esquizofrenia, cánceres de mama y próstata, y enfermedades autoinmunes tales como MS (esclerosis múltiple), RA (artritis reumatoide) y SLE (lupus eritematoso sistémico).

Figura 1 de 5

HERV (retrovirus humanos endógenos)

• El material genético viral es ADN o ARN. Los retrovirus tienen ARN pero lo usan para producir ADN, lo contrario, ‘retro’, de la norma. Cuando se inserta en el ADN del huésped, este ADN viral se replica cada vez que se replica el ADN del huésped. Cuando los retrovirus infectan las células germinales (óvulos y espermatozoides), adquieren una capacidad mucho mayor para replicarse. Ahora los retrovirus endógenos ( ERV ) están presentes no solo en todas y cada una de las células de ese huésped, sino que también se transmiten a todas y cada una de las células de los descendientes del huésped.
• Los ERV representan el 8% del genoma humano (6).
• ¿Cómo sabemos que albergamos tales reliquias retrovirales? Por su llamativa similitud genómica estructural que consiste en genes gag, pro, pol y env flanqueados por dos repeticiones terminales largas no codificantes (LTR) idénticas en la integración, que contienen la señal para el inicio y la regulación de la transcripción.
• Durante el tiempo evolutivo (~ 35 millones de años), los ERV acumularon mutaciones (inserciones, deleciones, sustituciones) y / o modificaciones epigenéticas (por ejemplo, metilación del ADN) a la misma velocidad que el genoma del huésped (7, 8, 9, 10), haciéndolos no funcionales, es decir, incapaces de producir partículas virales infecciosas.
• Las recombinaciones entre los dos LTR flanqueantes eliminaron la región de codificación interna dejando un único LTR e inactivando los ERV , que son 10-100 veces más numerosos que sus contrapartidas de longitud completa (11), y muchas de estas inserciones se fijan en la población huésped.
• Hasta la fecha, no se han descubierto ERV activos en humanos. El genoma humano tiene ~ 100.000 loci de ERV resultantes de proliferaciones de ~ 50 invasiones independientes del genoma de retrovirus de vida libre (exógenos) (12, 13).

Figura 2 de 14

La clasificación HERV sigue siendo un trabajo en progreso. Magiorkinis et al (15) clasifican a las familias HERV como las típicas, HERV-T; el viejo, HERV-L; el abundante, HERV-H; lo indispensable, HERV-W; el último pero no menos importante, HERV-K.

• HERV-K (HML2) o HK2, el más reciente, es el único linaje de ERV que aún se replica en la población humana en los últimos millones de años.
• ~ 1,000 loci HK2 en el genoma de referencia humano, aparentemente integrado en los últimos ~ 35 millones de años. Replicando continuamente durante este largo período, la mayoría de los loci (provirus) ERV integrales se convirtieron en reliquias por recombinación. El resto adquirió codones de parada prematuros y / o cambios de marco. Por lo tanto, todos los loci de HK2 del genoma de referencia son defectuosos en la replicación, y solo 24 loci retienen marcos de lectura abiertos (ORF) de longitud completa en al menos uno de sus genes (16).
• La transcripción del ARN y la expresión proteica de HK2 y otros ERV son elevados en muchos cánceres, algunas enfermedades autoinmunes / inflamatorias y la infección por VIH, lo que lleva a una búsqueda larga y sin resolver de un papel causal en la enfermedad (17, 18, 19). Más recientemente, la elevación de la expresión de la proteína HERV asociada a la enfermedad ha llevado a la investigación a su potencial como objetivos de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer y el VIH (20).

HERV-W, los HERVs indispensables en la Placenta: Genes Syncytins 1 y 2

• La aparición de la placentación durante la evolución es fundamental para la evolución humana.
• Indispensable para el crecimiento del feto humano, la placenta está compuesta de múltiples tipos celulares únicos llamados trofoblastos extravellosos y vellosos. Estos últimos se diferencian en células multinucleadas llamadas sincitiotrofoblastos, que secretan gonadotropina coriónica humana (hCG) y lactógeno placentario humano (hPL), productos que ayudan a optimizar el intercambio de hormonas y nutrientes maternos.
• Las reliquias virales en forma de HERV específicos son esenciales para el desarrollo de la placenta (14, 21, 22).
• Durante mucho tiempo se sospechaba que los virus estaban presentes en la placenta con partículas similares a virus observadas en la placenta humana (23, 24, 25, 26). Estas observaciones se desvanecieron de la memoria hasta el descubrimiento de los genes Syncytin a finales de la década de 1990.
• Dos proteínas Env, Syncytin-1 y Syncytin-2 , codificadas por dos loci ERV diferentes, es decir, ERVW-1 y ERVFRD-1, ubicados en los cromosomas 7 y 6, respectivamente, se expresan en la placenta. Independientemente de la cooptación en numerosas ocasiones entre los mamíferos placentarios y expresada en la placenta, estos genes desempeñan un papel crucial en la formación del sincitiotrofoblasto, una función clave que sostiene la placenta altamente dinámica y metabólicamente demandante (27, 28, 29, 30, 31). , 32, 33, 34, 35).

Figura 1 de 36.

– Los genes virales como estos pueden haber sido realmente centrales en la aparición de mamíferos placentarios de animales que ponen huevos (29, 37, 38, 39, 40).
Caja desde 36.

• Los estudios in vitro (41) y la expresión reducida en la preeclampsia (42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49) sugieren que estos genes de origen retroviral son importantes en la placentación humana. La preeclampsia, “toxemia del embarazo”, incluye hipertensión, toxicidad hepática y renal, y si no se trata, puede provocar eclampsia, es decir, convulsiones, que amenazan la vida de la madre y el niño. Estos estudios múltiples e independientes sugieren que la expresión de sincitina placentaria en humanos es crucial para la función placentaria normal y el embarazo normal.
• Los knockouts del gen sincitina del ratón proporcionan una prueba más definitiva. Ratón knock out sincitina-1 : retraso del crecimiento, fractura placentaria alterada, muerte en el útero (50). Ratón knockout Syncytin-2 : sincitiotrofoblastos deteriorados (51).
• Sirviendo a un propósito similar en la placentación de mamíferos euterios, los genes sincitinos son, por lo tanto, un ejemplo más extremo y poderoso de evolución convergente, que ha evolucionado de forma independiente múltiples veces a través de la cooptación de genes HERV .

HERVs en el cerebro: ninguna prueba definitiva de la causalidad de la enfermedad. Muchos datos correlativos para enfermedades neurológicas,
Tabla 1 de 52.

especialmente para la esquizofrenia.
Tablas 1 y 2 de 53

HERV y cáncer
¿Cómo estar seguro de que algo causa cáncer? Las causas probables son tan numerosas que van desde la predisposición genética a numerosos factores ambientales que anclar uno o pocos como agentes causantes es similar a la aguja proverbial en un pajar. En 1965, Austin Bradford Hill propuso los famosos criterios de Hill (54), esenciales para ayudar a atribuir la causalidad, como en el vínculo entre fumar y el cáncer de pulmón. ¿Cómo funciona eso con HERV (55, 56, 57)?

Consistencia de la asociación : HERV consistentemente expresado en muchos tumores (mama, ovario, linfoma, melanoma, sarcoma, vejiga, próstata).

Fuerza de asociación : los HERV rara vez se expresan en tejidos normales.

Asociación temporal: los factores ambientales como los exógenos, como los químicos, la radiación ultravioleta, el tabaquismo, los virus y los endógenos, como en las hormonas y las citocinas, ayudan a impulsar la expresión de HERV .

Plausibilidad biológica : no hay evidencia clara todavía.

Evidencia experimental : aún no hay evidencia clara en humanos (existen algunos datos de modelos de ratones).

Claramente trabajo en progreso. Enlace HERV-cáncer de mama : 58, 59; Enlace HERV-Melanoma : 60; Enlace de cáncer de próstata HERV : 61.

HERV y autoinmunidad (62, 63): EM (esclerosis múltiple: 64, 65), AR (artritis reumatoide: 66, 67), LES (lupus eritematoso sistémico: 68), síndrome de Sjogren , enfermedad de Graves .

• Datos de asociación; sin datos causales todavía.
• Ciertos HERV y virus del herpes asociados con la EM .
• Los anticuerpos circulantes anti- HERV presentes en> 50% de SLE en algunos estudios.
• Aquellos con anticuerpos anti- HERV tienen más probabilidades de tener LES clínico activo.

Identidad de ubicación de los virus en el cuerpo humano
Taburete humano

• Estable en el tiempo (69), sorprendentemente, el intestino sano virome está influenciado por la dieta (70).
• Abundancia de virus (vegetales) relacionados con los alimentos (71).
• Virus Eneteropatogénicos (72) que se encuentran tanto en personas sanas como en aquellas con enfermedades del tracto GI (73).
• Los nuevos bacteriófagos codifican genes para la resistencia a los antibióticos y las vías metabólicas bacterianas (69, 70, 74). Más diverso en adultos, mucho menos en una muestra de heces de 1 semana de edad (75). Claramente, adquirimos dinámicamente una comunidad de bacteriófago intestinal a lo largo del tiempo.
• Nuevos virus Los virus del nuevo género Gyrovirus en la familia Circoviridae (76) se encuentran tanto en carne de pollo como en muestras humanas. Preguntas abiertas: ¿se replican en humanos, es decir, son capaces de transmisión cruzada de especies, o son inofensivas?
• La diarrea se asoció con nuevos virus tales como astrovirus (77), cosavirus y bocavirus (78).

Piel humana
Colonización persistente por papiloma , polioma y circovirus (79, 80). Inocuo en su mayor parte. La excepción es el poliomavirus de células de Merkel asociado con carcinoma cutáneo grave (81).
Sistema circulatorio humano

• Anelloviridae son omnipresentes en poblaciones humanas (82, 83).
• Un intrigante estudio de trasplante de corazón y pulmón (84) rastreó el viroma del plasma circulante meses después del trasplante y descubrió que el viroma circulante cambiaba con el tratamiento postrasplante. Baja dosis de antiviral (valganciclovir) e inmunosupresor (tacrolimus): dominan los herpesvirales y los caudovirales ; dosis alta, Anelloviridae dominan.

Resumen gráfico desde 84.

Hígado
Flavivirus GBVC (o virus de la hepatitis G ), un socio sorprendente en la salud humana, retrasa la progresión de la enfermedad del VIH (85).

Pulmón

• Influenza (gripe) , Corona y otros virus menos bien caracterizados (86).
• Bocavirus encontrado tanto en personas sanas como en aquellas con enfermedades del tracto respiratorio (87).
• Bacteriófagos : los pacientes con Fibrosis Quística (FQ) tienen bacteriófagos similares entre sí, mientras que aquellos en adultos sanos son únicos para cada individuo (88). En este estudio, el cónyuge de un paciente con FQ y un control asmático compartieron algunos genomas virales encontrados en pacientes con FQ. Esto sugiere que el ambiente influye fuertemente en el genoma viral humano ya que el ambiente compartido se asoció con virus compartidos entre cónyuges y las patologías crónicas que son muy diferentes, como la FQ y el asma, podrían llevar al establecimiento de comunidades virales similares, tal vez porque ambas causan vías respiratorias alteradas. eliminación de microbios.

CMV (Citomegalovirus)

• El CMV , un virus del herpes, infecta a la mayoría de la población mundial.
• En los EE. UU., ~ 60% de prevalencia en> 6 años de edad y ~> 90% en> 80 años de edad en los años 1988-1994 (89).
• Por lo general, pero no siempre, es benigno (90).
• Asociado a la inmunosenescencia (envejecimiento inmune) en los ancianos (91).
• Vínculo CMV-esquizofrenia : en un estudio de> 1000 sujetos, el 15% portaba una variante benigna particular de un gen implicado en la estabilización de las conexiones neuronales y en la plasticidad sináptica, esencial para el aprendizaje y la memoria. Los portadores de esta variante genética tenían una probabilidad cinco veces mayor de desarrollar esquizofrenia después de la infección materna por CMV (92).
• Vínculo CMV-Flujo : el CMV podría ayudar a combatir la gripe en el cuerpo: los adultos jóvenes sensibles al CMV producen respuestas de anticuerpos contra la gripe más fuertes (93). Seropositivo significa que probablemente estuvieron expuestos al CMV y generaron una respuesta inmune anti-CMV, como lo revela la presencia de anticuerpos circulantes anti-CMV. Relevancia de este tipo de hallazgos? El súper-organismo humano bien ajustado es uno en el que sus componentes mamíferos y microbianos trabajan en armonía para mantener a raya a los patógenos .

Gripe

• Enlace Flu-HERV : El virus de la influenza puede reactivar los HERV que están asociados con la neuroinflamación y la degeneración de la materia blanca y la mielina (94).
• Tales HERV se han implicado en el trastorno bipolar y la esquizofrenia (95, 96).

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Gracias por el A2A, Matt Chanoff. Responderé sobre el micobioma humano (comunidades fúngicas del cuerpo humano) por separado.