Muchas proteínas no tienen puentes de sal, por lo que la interrupción de las mismas no es, en general, la razón por la que el pH extremo desnaturaliza las proteínas.
La respuesta de Justin Dragna cubre gran parte de la razón por la cual las condiciones ácidas y básicas desnaturalizan las proteínas: las cadenas laterales ionizables.
La principal fuerza impulsora para el plegamiento de proteínas es el secuestro de porciones hidrófobas de la cadena polipeptídica. Algunas partes de la proteína se juntan de tal manera que no están expuestas al agua circundante. Otras partes de la proteína, más notablemente los aminoácidos cargados, serán más estables cuando se solvaten con agua.
El pH extremo convierte algunas cadenas laterales que están ionizadas en la estructura nativa en neutra y algunas cadenas laterales neutras en ionizadas. De modo que las partes de la proteína que evolucionaron para estar juntas en la estructura adecuada ya no pueden soportar permanecer en esa estructura. Las piezas que se supone que se combinan con partes hidrofóbicas ahora son más estables si se solvatan con agua. Las piezas que se supone que son solvatadas por el agua ahora son más estables si están secuestradas con las partes hidrofóbicas. El efecto neto es que la estructura plegada ya no es más estable que otras estructuras (desnaturalizadas).
En los valores de pH más extremos, el enlace amida se puede hidrolizar, fragmentando la proteína.
Figura 1: Actividad y estabilidad de la pepsina de [1] 