Cómo hacer un agonista que solo se una al receptor en un solo tipo de célula (digamos el macrófago), pero no a todas las células que expresan el receptor

Para hacerse eco de las respuestas anteriores de Quan y Vivienne, es bastante complicado apuntar a un receptor en un solo tipo de célula si no expresa un subtipo único de este receptor en su superficie. Quan hizo algunos comentarios geniales sobre la administración de fármacos dirigidos, pero deberá asegurarse de que su sistema (por lo general, algún tipo de conjugado de agonista-fármaco) esté atacando a las células correctas en primer lugar.

Sugeriría descubrir exactamente cómo su célula objetivo es diferente de las otras que expresan el mismo receptor, y ver si puede usar esto para su beneficio. Por ejemplo, los tejidos cancerosos tienen microambientes ácidos, por lo que una posible estrategia en este caso sería tener un agonista que se una a todas las células con el receptor (canceroso o no) y usar un mecanismo de liberación sensible al pH para liberar fármacos solo en forma tumoral pH. Esto proporciona una medida de selectividad entre la célula diana (cáncer) y otras células que expresan el mismo receptor en diferentes condiciones, lo que hace que el agonista de uso terapéutico solo tenga un pH similar al tumor y no el pH de las otras células con el mismo receptor.

Por supuesto, hay muchas otras condiciones aparte del pH, ese fue solo el primer ejemplo que se me ocurrió. No puedo pensar exactamente cómo aplicarías esto a los macrófagos (estoy admitiendo que soy bastante nuevo en este campo), aunque estoy seguro de que algo existe.

Espero que esto ayude. Si lo peor llega a ser peor, tal vez intente atacar un receptor diferente único para su celda objetivo, como sugirió Quan.

También quiero comentar brevemente sobre la mención de Quan de los aptámeros de ácido nucleico. Si bien estos son seguramente agentes terapéuticos prometedores (uno, Macugen, ya está en uso comercial), también debe echar un vistazo a los aptámeros peptídicos y moléculas pequeñas, ya que cada uno tiene sus propios beneficios y desventajas. No entraré en detalles aquí; lea “Aptamers as therapeutics” (Keefe et al.) para una excelente revisión. El profesor David R. Liu también tiene excelentes críticas específicamente sobre moléculas pequeñas.

Depende. Si tiene la suerte de tener un receptor con diferentes subtipos, podría crear un agonista para unirse selectivamente al subtipo de receptor específico. (El ejemplo clásico es la diferenciación histórica de los receptores de acetilcolina por su respuesta a los agonistas, la nicotina y la muscarina).

Si su receptor no tiene subtipos, no hay ninguna forma de atacarlo selectivamente. Todos sus receptores serán idénticos en el nivel estereoquímico, por lo que un agonista o antagonista los afectará a todos.