¿Cómo procesa una beta-secretasa (BACE1) los precursores de beta amiloide beta?

• La beta secretasa 1 o BACE1 ha sido un objetivo principal para diseñar terapias para la EA durante mucho tiempo.
• Una de las principales funciones de BACE1 es escindir la proteína precursora de amiloide, un precursor de amiloide [matemáticas] \ beta [/ matemáticas]
• Todo comenzó con este artículo seminal de 2001, Cai y otros pudieron demostrar que BACE fue en gran parte responsable de la formación de cualquier [matemática] A \ beta [/ math], BACE – / – ratones knockout no mostraron ningún efecto secundario , ni ninguna producción de [matemáticas] A \ beta [/ math] de APP humana endógena o mutante.
• El mecanismo es simplemente que APP es una proteína transmembrana, BACE1 es una proteasa de ácido aspártico localizada en el sistema endosomal de Golgi, se puede reinternizar desde la superficie de la célula y se puede reciclar de nuevo a la superficie de la célula. Se sabe que es activo incluso en condiciones ácidas y, por lo tanto, quizás dentro de los lisosomas. [1]
• BACE1 se escinde cerca del N-terminal, dejando el C-terminal en la membrana (C99), que es actuado por [math] \ gamma [/ math] secretase para liberar [math] A \ beta40 [/ math] o [ matemáticas] A \ beta42 [/ math]
• La ruta no amiloidegénica implica la segmentación en diferentes lugares por [math] \ alpha [/ math] y [math] \ gamma [/ math] secretases

Figura 1: escisión de APP por secretasas, AICD es dominio intracelular de APP, de: compuestos naturales que modulan el procesamiento de BACE1 de amiloide-beta pr …

Para más información sobre la deposición de [matemáticas] A \ beta [/ math]: ¿En la amiloidosis, por qué las proteínas amiloides se depositan extracelularmente en lugar de intracelularmente?

Mecanismo molecular de la escisión BACE1-APP:

• Las estructuras BACE se han cristalizado solo en la última década (las proteasas aspárticas son generalmente moléculas voluminosas) [2-3], y se han realizado numerosos estudios sobre el sitio activo y el mecanismo de acción. [4-6]
• Estos estudios muestran que el sitio activo de BACE1 está cubierto por un colgajo, y la actividad está altamente modulada al pH (como uno esperaría).
• Se cree que este colgajo controla el acceso al sustrato y la catálisis, y es una horquilla flexible [matemática] \ beta [/ math].
• Hay un cambio conformacional en la unión del sustrato y, posteriormente, se liberan los productos.

Figura 2: (A y B) superpuestas superpuestas (pH ~ 7, azul) y formas activas (ph ~ 4/5, amarillo), (C y D) vista frontal del colgajo y posición de los residuos del sitio activo en los dos estados. [3]

• Se presume que la catálisis se produce con la ayuda de residuos de agua, a través de un mecanismo de catálisis ácido-base, y la tasa de catálisis se ve directamente afectada por las moléculas de agua (ya que actúa como un nucleófilo y ataca el carbono carbonilo de un enlace peptídico en el sitio activo).
• A pH ~ 7, la proteína no está en su conformación activa. A pH más bajos, la molécula de agua no está cerca y, por lo tanto, la enzima pierde la capacidad de catalizar.
• Se hipotetiza que BACE1 se activa en los endosomas, donde el pH es bajo.
• Dado que tiene una vida media larga, se cree que viaja de ida y vuelta a la membrana celular en su tiempo de vida [7]

Figura 3: Papel de las conformaciones y el agua en la actividad de BACE1 [2]

Referencias
[1] Escisión de β-secretasa de la proteína precursora amiloide de Alzheimer por la proteasa aspártica transmembrana BACE
[2] Estructuras complejas de Apo e inhibidor de BACE (beta-secretasa).
[3] Estructura cristalina de una forma activa de BACE1, una enzima responsable …
[4] Ubicaciones estructurales y roles funcionales de nuevos subsitios S5, S6, a …
[5] Página en acs.org
[6] Una orientación inusual para Tyr75 en el sitio activo del aspártico …
[7] Maduración y orientación endosomal del precursor de amiloide de sitio beta p …