Mi opinión sobre el inhibidor de MCL1 S63845 varía desde “escepticismo saludable” hasta “cinismo límite”. S63845 suena bien en teoría y parece prometedor in vitro e incluso in vivo , pero esperaré hasta al menos datos clínicos de Fase 2 humanos antes de mi escepticismo cambia a un optimismo cauteloso.
Trabajé en el campo del cáncer primero desde un ángulo de proliferación (crecimiento descontrolado) y luego desde un ángulo de apoptosis (muerte celular programada). Mi opinión se basa, por tanto, en trabajar en asuntos médicos farmacéuticos al lado del campo de la oncología, y realmente ver qué compuestos terminan aprobados como medicamentos contra el cáncer.
La idea de las terapias “dirigidas” para matar el cáncer ha estado brillando tan prometedora como la idea de que las balas de plata derriben a los monstruos inmunes a las balas regulares.
Percibimos la quimioterapia como instrumentos contundentes : estos venenos aprovechan las rápidas propiedades reproductivas de las células cancerosas para matar las células cancerosas, pero a expensas de matar también a otras células normales de pelo, aparato digestivo y médula ósea que se reproducen rápidamente. Este riesgo / beneficio pesado se manifiesta en los efectos secundarios comunes que asociamos con la quimioterapia: caída del cabello, náuseas / vómitos y diarrea y malestar gastrointestinal (GI) importante del tracto y respuestas inmunes comprometidas.
¿Qué pasa si, en lugar de detener la obsesión de las células cancerosas con la inmortalidad, convencemos a las células cancerosas para que se suiciden? Después de todo, los sistemas celulares ya están equipados con programas para desacelerar / detener el crecimiento (“quiescencia”), la edad (“senescencia”) y la muerte (“apoptosis”, y en caso de trauma, “necrosis”). Las células cancerosas tienen la capacidad no solo de secuestrar los procesos normales de crecimiento, sino también de ignorar y evitar las señales de muerte.
La activación de la muerte celular programada (“apoptosis” – la 2ª “p” es silenciosa y pronunciada ” apuh-toe-sis “) en las células cancerosas nos permite dejar de obsesionarse con inhibir o atenuar la vida de las células cancerígenas y observar el otro lado del Moneda de terapia contra el cáncer: inducir o acelerar la muerte de las células cancerosas.
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La proteína 1 de la leucemia mieloide mieloide (MCL 1) es un miembro de la familia de proteínas Bcl-2. Bcl-2 (proteína identificada a partir de una leucemia / linfoma de BC ell) fue descrita por primera vez en 1984 por Pegoraro et al. Como un oncogen putativo en el cromosoma 18 de una línea celular de un varón joven con leucemia linfoblástica aguda (línea celular 380). La familia de proteínas Bcl-2 se hizo conocida por regular la apoptosis o las vías de señalización de la muerte celular programada , y los investigadores han estado buscando aprovechar esta vía de señalización desde entonces.
MCL 1 activa la vía apoptótica mitocondrial dependiente de BAX / BAK, que puede describirse genéricamente mediante este diagrama:
Fuente: familia Bcl-2 – Wikipedia
Quienes estén familiarizados con las vías de transducción de señales encontrarán rápidamente la reacción en cadena que MCL 1 está dirigiendo. Si usted es un aficionado a la transducción de señales o se pregunta: “¿Cómo deduje esta parte de Quora?”, Podemos estar de acuerdo: las vías de señalización son complicadas. Esta es una versión simplificada de lo que creemos saber sobre cómo una célula decide dividirse / vivir y envejecer / morir.
Si observa uno de los objetivos contra el cáncer más populares en la vía apoptótica en Clinicaltrials.gov, encontrará 170 estudios clínicos relacionados con bcl-2. Uno de estos compuestos, Oblimersen (G3139 o Genasense®) era un oligodesoxinucleótido antisentido de Bcl-2 que bloqueaba la producción de proteína Bcl-2, induce la apoptosis en células cancerosas y sensibiliza las células cancerosas a la quimioterapia.
En 2006, el fabricante de Oblimersen (Genta) presentó un documento informativo del Comité Asesor de 87 páginas (NDA 21-874) a la FDA que resume el desarrollo de Oblimersen, así como los datos preclínicos (in vitro, in vivo) y clínicos disponibles para Oblimersen. . Oblimersen había sido rastreado rápidamente por la FDA en base a sus resultados en leucemia linfocítica crónica (LLC), donde Oblimersen demostró superioridad en combinación con quimioterapia estándar para aumentar el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta completa (CR) o respuesta parcial nodular (nPR) para 6 meses o más
Fuente: https://www.fda.gov/ohrms/docket…
Para darle una idea del nivel de “necesidad no satisfecha” para el tratamiento de CLL, la quimioterapia Oblimersen + produjo una tasa de respuesta del 17% frente a la quimioterapia sola, lo que arrojó una tasa de respuesta del 7% en 241 pacientes (estudio GL303). Se recogieron datos de seguridad de Oblimersen para más de 1000 pacientes en 18 ensayos clínicos completos para tumores sólidos / líquidos.
Sé que es fácil ver el% y pensar, “17%? 7% esos # ‘s son tan pequeños “, pero hay HUMANOS INDIVIDUALES detrás de cada número% . 17% significa la madre, el padre, el hijo, la hija, la hermana o el hermano de alguien CUYA VIDA SOLO SE EXTENDIÓ durante al menos 6 meses cuando antes, había poco que reducir la “esperanza”.
Estaba en el equipo de asuntos médicos para un fabricante (Aventis) que había firmado un acuerdo de comercialización conjunta con Genta, allá por los años 2000.
Todos recibimos entrenamiento clínico en Oblimersen, pensando que esta sería la próxima ola de terapia dirigida entre el creciente menú de productos biológicos específicos, incluyendo terapias basadas en receptores anti-factor de crecimiento.
Como bioquímico de cáncer, estaba extremadamente entusiasmado con las promesas de la terapia antisentido; finalmente, íbamos a hacer de la “terapia genética del cáncer” ¡un verdadero sueño hecho realidad! ¡Piensa en cuántas vidas salvará esto!
¿Entonces qué pasó?
El ODAC (Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos) de la FDA revisó los documentos, y para los datos más prometedores descritos anteriormente para la LLC, la FDA denegó la aprobación de Oblimersen en el tratamiento de LLC en 2006.
Genta apeló la decisión en 2007.
La FDA revisó la apelación para CLL y le dijo a Genta que necesitaba más información en 2008.
Genta presentó la enmienda a la FDA a fines de 2008.
La FDA revisó la enmienda y decidió que los datos disponibles de Genta no eran suficientes para respaldar la aprobación de Oblimersen para pacientes con CLL recidivante o refractaria. La FDA solicitó a Genta que realizara un ensayo clínico confirmatorio en 2009.
Además de los estudios de CLL, Genta también estaba llevando a cabo ensayos clínicos buscando a Oblimersen en el melanoma, y la compañía se había quedado sin dinero. La reversión de las divisiones bursátiles en 2009 no ayudó a la posición financiera de Genta en 2010 y 2011.
Genta se declaró en bancarrota en agosto de 2012.
Tenemos una terapia “dirigida” proapoptótica que promete mucho, en realidad está “dirigida” (porque es un antisentido de Bcl-2), con datos de seguridad considerables, pero no pudo eliminar ese obstáculo de eficacia cuando se trata de una clínica humana a gran escala. juicios antes de que una empresa se quede sin dinero para seguir reuniendo pruebas.
Hasta que vea que S63845 comienza a despejar esos obstáculos regulatorios en las Fases 2 y 3, puedo decir, “esto se ve interesante”, pero eso es todo lo que voy a hacer, después de haber trabajado / observado la terapéutica oncológica durante las últimas 2 décadas.
Tal vez MCL 1 es realmente un objetivo más “potente”, por lo que sus investigadores pregonan la posibilidad de que S63845 sea un potencial de terapia de agente único, lo cual no es un pequeño reclamo para hacer. Pero la narrativa del objetivo terapéutico: la alta especificidad de S63845 en la unión a su objetivo, la posibilidad de uso solo o en combinación con la quimioterapia, la utilidad en tumores sólidos y líquidos …. esta historia suena muy familiar.
Me gradué de una institución fundada en 1898 por el Dr. Roswell Park, quien creía firmemente que si lograba que médicos y científicos de distintas disciplinas trabajaran juntos, seguramente curaremos el cáncer en 50 años. Aprendí que desmontamos los sistemas como científicos e investigadores y estudiamos los procesos en forma aislada, luego nos perpetuamente sorprendidos cuando tratamos de aplicar la terapéutica en un sistema complejo e interconectado y nos preguntamos por qué algo que parecía tan prometedor en una placa de Petri parecía muy poco inspirador. ayudando a los humanos
Me reservo todo el entusiasmo acerca de cuán “prometedor” puede ser S63845 hasta que leo lo que la FDA tiene que decir sobre sus datos clínicos de fase 2 y 3 …
**** SI *** S63845 llega incluso a la Fase 3.
Fuente:
http://www.nature.com/nature/jou…
Translocación de cromosomas 14; 18 y 8; 14 en una línea celular derivada de una leucemia de células B aguda.
Familia Bcl-2 – Wikipedia
https://www.fda.gov/ohrms/docket…
