Para un medicamento disponible por vía oral que viola la mayoría, si no todas, las normas de Lipinski, incluidas las reglas variantes de los enlaces rotativos, y el PSA, no busque más que el medicamento contra el VHC de Vertex, Talaprevir.
En términos de violación general de las reglas por drogas disponibles oralmente, haría este comentario:
La “regla” de cinco de Lipinski es un análisis retrospectivo de qué propiedades maximizarán la posibilidad (no dictar) de que un fármaco sea biodisponible por vía oral. Es importante tener en cuenta que pretende ser un conjunto de directrices, e incluso Chris Lipinski le dirá que lo use con precaución, como una guía en lugar de una regla. Esto se ilustra mejor por el hecho de que Lipitor, el fármaco más vendido de Pfizer y principal actor en su éxito, viola dos de las cuatro reglas básicas de Lipinski (MW & ClogP), está a punto de violar una tercera (HBD) y también viola la variante del número de enlaces rotativos. Si Pfizer hubiera seguido las reglas que publicaba su propio científico (Lipinski estaba en Pfizer cuando sacó el papel principal), nunca habrían fabricado la molécula que los ubicaba en su lugar actual (aunque, a decir verdad, creo que Bruce Roth descubrió Lipitor antes de la publicación del artículo de Lipinski).
Una vez que descontamos todos los medicamentos que no se administran por vía oral, todavía encontramos un porcentaje muy grande que no se ajusta a las reglas. Eche un vistazo a esta lista de los 200 medicamentos más vendidos en 2012 y comenzará a ver lo que quiero decir. Obviamente, muchos de estos son productos biológicos o inyectables, pero incluso entre los compuestos que se administran por vía oral, encontrará muchos, muchos valores atípicos de las “reglas”.
Youssef Bennani (VP de descubrimiento en Vertex) ha sido un crítico del uso de estas reglas en el descubrimiento de fármacos (consulte la página 7 de este documento). Para aclarar el punto, una vez hizo una observación bastante provocativa, pero muy pertinente, de que la disminución en la productividad del descubrimiento de fármacos en términos de fármacos iniciados puede correlacionarse directamente con la introducción y la aceptación general de estas “reglas” para el descubrimiento de fármacos . Si bien esto puede verse como una visión bastante simplista, no debe ignorarse.
