Como una persona que ha hecho drogas y está planeando hacer una carrera de salida, espero que muchas cosas cambien cuando llegue al medio de mi carrera. El proceso ideal de desarrollo de medicamentos debería ser muy diferente del sistema actual.
Lo interesante es que la mayoría de las interacciones que ya existen deben mantenerse en su lugar. Un gran problema con la ineficiencia actual del proceso de descubrimiento / desarrollo de fármacos es que los incentivos y objetivos están desalineados para todos los participantes individuales en el proceso de fabricación de medicamentos. Sin duda es un problema reconocido y todos en la industria de las drogas hablan sobre eso. Para describir cuán profundo es un agujero, le muestro la ley de Eroom (Moore al revés), que sugiere que el costo de desarrollar un nuevo medicamento se duplica cada nueve años.
Ley de EROOM [1]
Esto es bastante insostenible y Pharma lo sabe, por lo que hay muchos experimentos y propuestas para cambiar el proceso de desarrollo de medicamentos, de modo que los fracasos ocurran antes y los éxitos se identifiquen temprano y se avance.
Todo lo que describiré aborda el objetivo subyacente de reducir la tasa de deserción y los costos de la cartera de desarrollo de medicamentos . Para resumir MIS PROPIAS opiniones sobre lo que debe suceder para tener un sistema rentable, voy a profundizar en:
¿Qué es un Metabolon y qué hace?
¿Cuáles son ejemplos de ligandos de molécula pequeña de alta afinidad sin actividad biológica?
¿Por qué algunas enzimas exhiben una cinética más rápida que la difusión?
- Ajustar los objetivos de la investigación académica para centrarse en áreas clínicamente relevantes.
- Cambiar la forma en que la investigación médica informa y guía adecuadamente esa investigación básica
- Cerrando las brechas entre la investigación académica y la industrial por los esfuerzos académicos y el aumento de la financiación de las compañías farmacéuticas
- Diversificando el riesgo entre las diferentes etapas del desarrollo de medicamentos al enfocarse en las fortalezas individuales.
- Modernizar el proceso de ensayos clínicos, el sistema de aprobación de medicamentos y la influencia del marketing para permitir ensayos más pequeños pero más rápidos.
- Integrando el sistema de distribución de medicamentos en la red de salud
- Crear y volver a cablear los circuitos de retroalimentación entre todos estos sistemas
El papel de la ciencia básica
Vamos a empezar desde el principio. Los académicos son ciertamente la semilla y el comienzo del descubrimiento médico y la innovación. Hacen las preguntas que no sabemos las respuestas y también las encuentran y, a partir de su comprensión de la biología, la química y la medicina, las compañías farmacéuticas pueden llevar las cosas al siguiente nivel.
Lamentablemente, los objetivos que son temas candentes en el ámbito académico a menudo serán objetivos irrecuperables o al menos muy difíciles de alcanzar . Objetivos como interacciones proteína-proteína, factores de transcripción, agregados de proteínas, modificadores de ubiquitina, ARN y reguladores epigenéticos. [2] Un gran ejemplo de un objetivo de proteína que recibe mucha atención, pero que no puede eliminarse por completo, es p53, tal como se describe en ¿Puede sintetizarse p53 en un medicamento para curar el cáncer? Es un objetivo que es extremadamente dinámico, tiene una multitud de interacciones y tiene muchos efectos fuera del objetivo. La gente puede tener la impresión de que tal vez algún día encontremos la manera de hacer que sea una droga útil, pero en realidad, probablemente nunca lleguemos a ella y es simplemente un tema de estudio muy interesante en biología molecular (con gran importancia científica Yo podria agregar).
El resultado es ~ 2% de los genes humanos que en realidad son drogas, lo que en gran medida separa lo que los académicos trabajan y dicen que podemos curar contra lo que las compañías farmacéuticas realmente pueden curar. [3] Lo describo más en mi respuesta al Proyecto del Genoma Humano: ¿acaso toda la promesa publicitada por los medios de comunicación durante el mapeo del genoma humano fue sencillamente exagerada? y ¿Por qué la genómica ha sido tan infructuosa en el descubrimiento de nuevas medicinas?
De vez en cuando, uno de esos objetivos “no inyectables” se convierte en drogable con la invención de nuevas tecnologías o químicas. Cosas como la tecnología recombinante, los anticuerpos, los péptidos engrapados y la PEGilación han permitido atacar nuevos objetivos. De hecho, uno de los objetivos “no inyectables” ampliamente asumidos, K-RAS, fue recientemente blanco de un equipo de Max Planck que utilizó una combinación de diseño de fármacos basado en la estructura. [4] Sin embargo, aún existe una separación de lo que los académicos están trabajando y lo que las empresas realmente pueden hacer.
Esto fue bien establecido por Stuart Schreiber (quien, observo, me dio gran parte de la estructura de esta parte del argumento): la investigación académica … podría tener un mayor impacto si fuera redirigida a desarrollar métodos que cambien nuestra visión de lo que es factible . [5] Si bien se habla mucho sobre el descubrimiento de fármacos basado en objetivos, la era moderna no ha producido mucho en términos de drogas y una gran parte es la incapacidad de los investigadores de ciencias básicas para elegir buenos objetivos. [6]
El accesorio a este problema sería
- Tener MSTPs reales. Un buen número de MD / PhDs no terminan yendo a la investigación o pierden demasiado impulso debido a la residencia. Tener verdaderos científicos híbridos ayudará a cerrar la brecha entre lo que los pacientes necesitan y lo que es realmente posible.
- Discusiones más claras sobre lo que es y lo que no es “drogable”. Como otros han mencionado, los científicos deberían estar haciendo un mejor trabajo mirando el producto final en lugar de pensar a qué aplicaciones se puede aplicar su descubrimiento reciente.
- Mejora en la identificación del objetivo. La gente necesita reconocer la señal del ruido y desafortunadamente hay mucho ruido.
- Compromisos para desarrollar nuevas químicas y tecnologías para apuntar al espacio “no apto para drogas”.
- Mejores interacciones academia / farma.
Las dos primeras son cosas culturales sobre las que los académicos deben ser menos obstinados. El tercero es un área madura para el progreso. Como mencionaron Taffy Williams y Mike Thompson, el advenimiento de la medicina personalizada mejora drásticamente la capacidad de relacionar una enfermedad con su mecanismo de acción molecular. Además, las tecnologías HTS están diseñadas para ser más susceptibles al descubrimiento de fármacos basados en enfermedades en lugar de estar basados en genes o objetivos. Para conectar mejor la investigación académica con la enfermedad, tenemos que ir más allá en la cadena de la investigación médica.
Conectando Médicos y Científicos
El descubrimiento de fármacos realmente comienza con observaciones en la clínica. Los médicos observarán a los pacientes y, al reconocer los patrones, tendrán una mejor idea de lo que constituye una enfermedad y tal vez comiencen a tener una idea del mecanismo subyacente. Analizo esto más en mi respuesta a ¿Cómo las compañías farmacéuticas buscan la cura de enfermedades?
El problema con este modelo es que los doctores son notoriamente malos haciendo ciencia y estadísticas y ven patrones de la nada o ejecutarán ensayos triviales iniciados por investigadores que no tienen suficiente potencia, son parciales, no son aleatorizados, no son controlados con placebo y están mal diseñados. . De nuevo, una gran razón por la cual se requieren mejores Científicos Médicos en medicina.
La situación ideal es una mejor recopilación de datos utilizando Electronic Medical Records y publicar esos datos de las empresas de EMR para que se pueda utilizar la información sobre los hábitos del paciente y el diagnóstico de la enfermedad. Lamentablemente, esta información es muy difícil de obtener a menos que tengamos una revisión completa del sistema de salud, que entraré más adelante. Ilustraré el valor de tener estos datos con la ruta alternativa.
Por ahora, sugiero leer la serie de 5 partes: Cómo construir un buen EMR por Jae Won Joh
El modelo existente para la recopilación de datos es el uso de comunidades de pacientes como Susan Komen y Cystic Fibrosis Foundation, que han sido extremadamente útiles tanto para médicos como para compañías farmacéuticas. Ayuda a vincular los síntomas con el caso subyacente de la enfermedad y agrupa a las poblaciones de pacientes para comprender la epidemiología y guiar a las empresas hacia qué medicamentos tendrán el mayor efecto.
Como se ve en las preguntas a continuación, existen muy buenas razones para que las compañías farmacéuticas creen una comunidad de pacientes sólida para comprender mejor la enfermedad y para ayudar con la inscripción de ensayos clínicos.
- ¿Cómo debería Pharma trabajar con comunidades de pacientes en línea?
- ¿Qué compañías farmacéuticas están trabajando actualmente con comunidades de pacientes en línea?
- ¿Deberían las compañías farmacéuticas apoyar comunidades de pacientes en línea existentes o crear las propias?
Esto ha sido extremadamente efectivo en la comunidad de enfermedades raras al recopilar y compartir datos para informar mejor a los pacientes, los médicos y las compañías farmacéuticas. Sin embargo, una red mundial compartida que capte mejor toda la varianza de la enfermedad mejorará enormemente la capacidad de los médicos para rastrear sistemáticamente las tendencias junto con mantener un nivel de atención constante. Además, en estudios posteriores a la aprobación, este tipo de red nos permite identificar mejor los efectos secundarios y las poblaciones de pacientes tolerantes a los medicamentos.
El puente a Pharmaceutica
Obviamente, esto no es solo culpa de la academia. Las compañías farmacéuticas deben llevar su peso en el lado del descubrimiento de fármacos. Dada la gran cantidad de dinero que ya se destina a la investigación, es importante priorizar el financiamiento de la investigación. Sin embargo, el uso de esos fondos actualmente está mal utilizado.
Voy más a la economía en la sección de marketing, pero por ahora, es importante darse cuenta de que existen grandes barreras de costos no triviales por la traducción de una idea de la academia a la empresa. Como cada startup sabe, hay algo que se llama el ” valle de la MUERTE”. [7]
Ignorando el eje y “ganancia / pérdida acumulada” y reemplazándolo con “valor esperado”, el gráfico es esencialmente el mismo a los ojos de Venture Capital e inversores. Durante las primeras etapas del desarrollo de medicamentos, la probabilidad de éxito es extremadamente baja y el valor esperado del medicamento es igualmente bajo. Solo después de mucho tiempo y dinero ocurre la “comercialización” o la prueba de concepto y vale la pena invertir en un medicamento.
Desafortunadamente para la industria de la biotecnología, el valle de la muerte usualmente coincide con un ensayo clínico de Fase II que toma ~ $ 20-100 millones de dólares para llegar a lo que se puede demostrar con la siguiente figura [8].
Por lo tanto, los capitalistas de riesgo necesitan comenzar a hacer una serie A más temprano durante el proceso y regularmente financiar a las compañías antes de la IND, antes de la Fase III u otro gran jugador. “Además, los grupos académicos deben hacer un mejor trabajo conectando sus publicaciones a el producto final para reducir la incertidumbre y el riesgo.
Esta es probablemente la área actual más emocionante del desarrollo de fármacos, ya que requiere la menor cantidad de impulso para lograr resultados significativos. Las universidades, las compañías farmacéuticas y los capitalistas de riesgo están experimentando en gran medida con cómo están virando este límite.
Académicos que hacen que sus medicamentos sean financiables
Comenzaré con lo académico. Mencioné anteriormente que los académicos tienden a trabajar en problemas que generalmente no ceden a resultados tangibles. Sin embargo, un problema más profundo es no darse cuenta de la desconexión entre una publicación exitosa y la comercialización de esa idea.
La incapacidad de obtener un acuerdo de licencia o financiación de capital riesgo puede resumirse de la siguiente manera:
- Una pobre comprensión de la economía de la enfermedad
- La falta de datos significativos clínicamente relevantes
- Una incapacidad en la academia para eliminar falsos positivos.
Una pobre comprensión de la economía de la enfermedad
Dado que la mayoría de los doctores no son MBA, realmente no tienen idea de cómo funciona el seguro de salud y cuánto cuestan los medicamentos. Por lo general, la forma en que se financia la investigación es:
- Encuentra algo genial
- Encuentra lo que hace esa cosa genial
- Vea si eso que hace es útil
- Justifica hacer más investigaciones sobre esa cosa genial basada en lo que hace
Una forma totalmente razonable de investigar, pero también es la razón por la cual la NSF tiene problemas con Lamar Smith. Esencialmente, la mayor parte de la investigación biológica se basa en la búsqueda de aplicaciones aleatorias de la ciencia en lugar de encontrar la aplicación adecuada y hacer que las hipótesis involucradas guíen esa ciencia.
Para que los académicos tengan un impacto serio, primero deben consultar con los médicos para ver qué sucede realmente en la enfermedad en la que están interesados y luego ajustar el medicamento de una manera que sea adecuada para esa enfermedad.
Por ejemplo, varias “curas” del VIH, incluidos los trasplantes de médula ósea y los tratamientos agresivos con anticuerpos, son poco prácticos, ya que un puñado de medicamentos orales “baratos” esencialmente harán lo mismo + serán más seguros.
Falta de significado Datos clínicamente relevantes
Todo el mundo ha visto el artículo ” X cura el cáncer”. Lo que la mayoría de la gente olvida hacer es leer el pequeño texto “esto podría ser útil como medicamento en 15-20 años”. Típicamente, estas publicaciones de alto impacto van en la línea de demostrar la eficacia en un sistema modelo temprano y luego seguir esas observaciones con la siguiente serie lógica de experimentos.
El dicho común en el mundo del descubrimiento de fármacos es que ” obtienes lo que seleccionas “. Como dirán los críticos de la industria farmacéutica, somos buenos para curar ratones . Si bien aún enfrentamos los mismos problemas de desarrollo de medicamentos cuando intentamos tratar a los ratones, el resultado sigue siendo el mismo, nuestro inventario de fármacos no está optimizado para encontrar medicamentos que traten las enfermedades humanas. Es decir, cosas como el cribado basado en sustancias químicas y el cribado basado en objetivos no necesariamente producen resultados clínicamente relevantes. Como se mencionó, más adelante, las principales fuentes de falla provienen de la falta de eficacia o toxicidad. Esto básicamente sugiere que has elegido el objetivo equivocado para atacar.
La alternativa es diseñar las pantallas para identificar compuestos clínicamente relevantes desde el principio. El uso de ensayos celulares específicos de la enfermedad es un método. Usar varios filtros para la actividad es otro. También hay varios esfuerzos para construir mejores modelos de ratones que en realidad tienen sistemas inmunes humanos y mueren de cánceres humanos. El mundo de iPSC también abre la puerta a la creación de células inmortalizadas que vienen dirigidas por un paciente enfermo.
El escenario ideal es cambiar el descubrimiento de fármacos de un proceso lineal a una cartera de investigación integrada que elimine los falsos positivos desde el principio. Iré más a la integración de investigación más tarde.
Propuesta para tender un puente sobre el valle de la muerte [9]
Una incapacidad en la academia para eliminar falsos positivos.
Ciertamente, un tema delicado en la investigación es la pregunta: ¿La investigación médica está equivocada? ¿Por qué o por qué no?
Un artículo clásico Por qué la mayoría de los resultados de investigación publicados son falsos por John Ioannidis sugiere que existe una desafortunada tendencia de las publicaciones a seleccionar datos positivos. En mi propia respuesta, afirmo que esta falsedad proviene de la mala interpretación de los datos y la respuesta de Manish Kothari y Michael W. Long también van en esa dirección. Sorprendentemente, no es debido a fraude o manipulación de datos, sino que las personas son presionadas para que vean lo que quieren ver y hagan un análisis equivocado.
Este problema también refleja la muy difícil tarea de reproducir la investigación . Como ejemplo personal, tenemos una empresa que intenta replicar nuestros datos utilizando una configuración experimental similar y no lo hicieron. De hecho, tuvieron que enviar “expertos” para observar directamente a mi labmate haciendo su experimento e incluso lo hicieron usar sus propios reactivos para confirmar. En última instancia, nos limitamos a ellos utilizando una fuente deficiente de algunos reactivos junto con el olvido de mezclar ciertos productos químicos en un orden determinado. Desafortunadamente, el tipo que se dio cuenta de esto se fue, así que después de que enseñamos esta información, tuvimos que enseñar todo de nuevo.
Un estudio menos conocido realizado por Bayer y Amgen formó equipos de validación que esencialmente pasan un año tratando de reproducir los datos de otras personas. Su conclusión: ~ 20-25% de los datos fueron reproducibles; 2/3 de los datos hubo inconsistencias. [10]
De nuevo, esto no se debe a fraude o manipulación de datos. En muchos de estos casos, los equipos tuvieron que reemplazar las líneas celulares o cambiar los formatos de ensayo para que la hipótesis funcione. Sin embargo, incluso entonces, hubo inconsistencias. Hay mucha variación en la biología y hay varios factores que pueden causar un falso positivo.
La moraleja es: solo porque su artículo fue aceptado en Nature, aún no significa que sea científicamente lo suficientemente sólido como para gastar $ 1 billón de dólares en él . Para validar con éxito y científicamente su idea hasta el punto en que una empresa esté dispuesta a correr un riesgo, se requieren varias confirmaciones de su idea. Si el medicamento funciona en un ensayo, use un nuevo ensayo; si funciona en otro ensayo, use un ensayo basado en células; si funciona en un ensayo basado en células, use otro ensayo basado en células; si funciona en ese ensayo basado en células, use un mouse; si funciona en un mouse, usa una rata; etc. ¿Cómo abordan los investigadores de drogas los efectos que solo ocurren en las ratas?
Para fines intelectuales, estos estudios pueden no ser particularmente gratificantes, pero son lo científicamente correcto que se debe hacer y, en última instancia, atrae a los inversores. También está toda la renovación del modelo de publicación que también abordaré más adelante.
Concluyo este capítulo con un relato breve de The Sirtuin Saga con respecto al Resveratrol . [11]
Desencadenado por un estudio realizado por David Sinclair en 2003 que sugería que la molécula en el vino tinto extendió la vida útil de las células de levadura y en un punto mostró la reducción del envejecimiento en ratones. El resultado fue el inicio de la empresa de biotecnología Sirtis que finalmente fue adquirida por GSK por $ 720 millones. Sin embargo, estudios posteriores sugirieron que los ensayos in vitro que sugerían esta actividad tenían algunos artefactos debido a la presencia de la molécula fluorescente utilizada en el experimento. Datos recientes sugieren que el ensayo solo funcionó en condiciones específicas, pero aún así funcionó. Al final, los científicos hicieron actividad aislada, simplemente comenzaron una compañía de ~ $ 1 mil millones del compuesto de plomo equivocado. [12] [13]
Este debate en sí mismo ha llevado a múltiples preguntas de Quora
- ¿Las sirtuinas realmente alargan la vida útil?
- ¿El resveratrol evita que nuestras células envejezcan?
- ¿Por qué el vino tinto es bueno para ti?
Si le preguntas a Alex K. Chen su opinión, la respuesta es tal vez.
Oleoductos académicos
Para que los investigadores reconozcan estas trampas, las universidades han creado canales internos para ayudar a las personas con mentalidad académica a solidificar las ciencias favorables a las empresas que pueden subcontratarse.
La mayoría de estos grupos ayudan a los profesores y estudiantes a superar los obstáculos mencionados anteriormente y utilizan la experiencia industrial para indicar los riesgos que persisten con la tecnología propuesta. En última instancia, estas ideas llegarían a ser lo suficientemente maduras como para ser autorizadas o transformadas en una empresa y permitir a los profesores volver a sus profesiones.
Algunos de estos programas ya existen y los mejores ejemplos incluyen
- Stanford SPARK
- MIT NEWDIGS
- CMIDD de Northwetern
- Emory Institute for Drug Development
- U Toronto MaRS
- CDDS de UCSF
Las compañías farmacéuticas financian académicos
A medida que los académicos reducen su riesgo, las empresas y los capitalistas de riesgo deben hacer un mejor trabajo asumiendo riesgos. Sin embargo, generalmente hay dos escuelas sobre cómo abordar este problema.
- Las compañías farmacéuticas deberían comenzar a retirar los talonarios de cheques y, con un agresivo F & A o fondo de asociaciones, investigación de etapa temprana
- Diversifique el riesgo de las organizaciones de investigación por contrato y permítales manejar el desarrollo clínico en etapa temprana.
Aquellos que creen en startups lean y virtuales le dirán que vaya con la opción 2 y dado que tienen un MBA, probablemente tengan razón. Le diré que vaya con la opción 1 ya que solo las compañías farmacéuticas tuvieron la disciplina y la visión a largo plazo para evitar una mayor fragmentación de un fármaco potencial que ya era inestable. La realidad actual es algo intermedio, ya que las compañías farmacéuticas no están lo suficientemente bien como para moverse rápidamente a través del desarrollo y las pequeñas biotecnologías están demasiado desesperadas para hacer una buena ciencia.
El modelo ideal es un programa de canalización en etapas tempranas financiado por Pharma que opera independientemente del programa madre pero que tiene el capital financiero e intelectual para el éxito .
Buenos ejemplos de estos primeros programas de canalización incluyen
- Genentech (gRED) / Roche
- Coro / Lilly
- CORTEX / Pfizer
- Centocor / JnJ
Los malos ejemplos de los primeros programas de canalización que no eran independientes incluyen
- Groton / Pfizer
- Sandwich / Pfizer
- Kalamazoo / Pfizer
- Wyeth / Pfizer
- Kent / Pfizer
- Sirtris / GSK
- Research Triangle / GSK
- Harlow / GSK
- Whitehouse Station / Merck
Básicamente no seas Pfizer. Lo que esencialmente sucedió fue que la administración farmacéutica interfirió con la I + D inicial y comenzó a externalizar ciertas funciones a otros países con “experiencia” en aras de la “eficiencia”. Sin embargo, lo que en realidad significa es esperar a que un químico en China envíe su compuesto al equipo de desarrollo del ensayo en Carolina del Norte que usa una proteína creada en Suiza. Es casi seguro que no funciona. Lo que realmente quieres es una mini biotech pequeña y bien financiada que produzca un montón de compuestos.
GSK cambió a un sistema de Unidades de Área de Terapia (TAU, por sus siglas en inglés) , pero tienen problemas ya que cambian el modelo cada 8 años cada vez que obtienen un nuevo CEO. Novartis usa el modelo NBIR; JnJ nunca se molestó en integrar sus unidades; Roches tiene pRED y gRED; Merck se quedó con MRL pero el nuevo jefe de I + D está proponiendo una reorganización agresiva al momento de escribir. [14]
Pfizer ha cambiado su modelo de investigación de laboratorios de investigación independientes a “Centros de Innovación Terapéutica”, que colaboran en gran medida con varias universidades. Básicamente están subcontratando todo su I + D a laboratorios académicos. Probablemente un movimiento inteligente, pero probablemente no valga la implosión de sus unidades de investigación.
En resumen: los gerentes farmacéuticos deben dejar de mover unidades cada diez años, especialmente en productos que tardan 15 años en funcionar.
Parte de esto es un enfoque disciplinado hacia la tercerización que retoma el enfoque del MBA para hacer investigación. Hay mucho valor para contratar investigación.
- Permite a las empresas centrarse en lo que son buenos.
- Reduce el tiempo de entrenamiento de los nuevos empleados
- Extiende los costos de capital (especialmente con fabricación por contrato)
Lo que rápidamente falla es cuando la experiencia se pierde y las comunicaciones se cortan. Mencioné mi propia historia de outsourcing antes y Derek Lowe tiene varias discusiones profundas y amargas sobre los problemas de la contratación externa. Cuando el outsourcing hace que dedique más tiempo a la resolución de problemas de su cadena de suministro en lugar de dedicarse a la ciencia, está sacrificando tiempo y dinero. [15]
Hacer que los departamentos de marketing CALLEN
Según la respuesta de Adithya Balasubramanian a ¿Cuál es el desglose detallado del costo de un costoso ensayo clínico? ~ 90% del costo para aprobar un solo medicamento se presenta durante el ensayo clínico de Fase III. Los ensayos de fase III son costosos y lamentablemente todavía fallan el 40% del tiempo.
Las principales razones detrás del fracaso: eficacia y toxicidad . [dieciséis]
En algún momento obtuvimos información de los ensayos de Fase II que nos informaron que este fármaco tenía una buena oportunidad de funcionar. Como se indica en el desglose de costos, además del hecho de que ya cuestan mucho, los ensayos de Fase III son más caros porque se vuelven más largos, más complicados, tienen una menor tasa de retención de pacientes y una menor tasa de inscripción de pacientes. En general, estamos siendo demasiado agresivos con la forma en que diseñamos los ensayos clínicos y empujamos los compuestos a la fase III.
Un buen ejemplo de impaciencia y ciega participación en el ensayo de Fase 3 fueron los recientes esfuerzos de Pfizer, JnJ y Elan con el Alzheimer y sopló más de $ 1 mil millones en dos ensayos con Bapineuzumab a pesar de los datos de Fase II muy indiferentes. Vea ¿De dónde salió la mayor parte del dinero en el fallido ensayo de fase III de Bapineuzmab Alzheimer? Las compañías tenían su ojo puesto en el mercado de Alzheimer de $ 5 mil millones / año pero no permitieron que la ciencia dictara su estrategia y se arriesgaron. [17]
Mi hipótesis es que nos apresuramos a la Fase III demasiado rápido y diseñamos las pruebas para que sean demasiado amplias. Si los datos de la Fase II indican que el medicamento funciona en la mitad de los pacientes, deberíamos probar el medicamento en la mitad receptiva. El equipo de marketing dirá que eso es demasiado complicado, probemos a todos los pacientes y obtengamos el doble de dinero obteniendo un éxito rotundo .
El desafortunado resultado es diseñar adecuadamente una prueba adecuada, necesitará una mayor población de sujetos y un período de inscripción más largo para potenciar de manera suficiente la prueba. En última instancia, esto costará varias veces más y tendrá más posibilidades de fallar que diseñar una prueba de menor potencia. Esto regresa a la eficacia y toxicidad. Si tiene una buena idea de qué pacientes probablemente muestren la mejor eficacia y la menor toxicidad, debe diseñar su prueba para esos pacientes. Como se mencionó anteriormente, esto se debe en parte a la elección de un objetivo incorrecto. Sin embargo, inscribir a los pacientes que tienen el objetivo equivocado también es una forma segura de evitarlo.
El ensayo clínico que va en contra de esta marea fue Herceptin, que parecía atacar un gen que se expresaba en solo el 20% de los cánceres de mama. Desde un enfoque científico disciplinado, Genentech resistió la presión de aumentar su tamaño de mercado 5x al estrecharse en el grupo más pequeño de pacientes Her2-positivos. Hacerlo les permitió utilizar una población significativamente menor (10-20 veces más pequeña) y obtener la aprobación más rápidamente.
Sin embargo, hay una pregunta razonable si la gente de marketing tenía razón. Informes recientes sugieren que Herceptin funciona incluso para ciertos pacientes Her2 negativos y una proporción no trivial de médicos no presta atención al estado Her2 antes de recetar el medicamento. Al final, desea la indicación más amplia, ya que le proporciona la mayor cantidad de dinero en el breve período de tiempo que exista la patente de la droga. El marketing consiguió su Blockbuster de todos modos.
No se puede culpar a las compañías farmacéuticas por pensar de esta manera. Estoy seguro de que algunos MBA han demostrado que tomar este tipo de estas apuestas agresivas en realidad debería obtener más dinero a corto plazo a pesar de la mayor tasa de fallas. Como resultado, para incentivar una tendencia hacia estos ensayos más pequeños pero mejor diseñados, necesitamos revisar el proceso de aprobación de medicamentos.
Una nueva interacción entre la FDA, Seguros y Farmacia
Si bien muchas drogas fallan simplemente porque no identificamos fracasos con anticipación, como en el caso de Bapi, hay algunos medicamentos que fracasaron porque se inscribieron demasiados no respondedores. En mi opinión no médica , medicamentos como Vioxx y Avandia probablemente deberían estar en el mercado ya que funcionan a pesar de lo que dice Steve Nissen. Su problema es que están siendo comercializados a las personas equivocadas.
A pesar de la gran controversia en los informes de datos para Rofecoxib (Vioxx), fue un fármaco extremadamente eficaz para algunos pacientes. Ciertamente tenía riesgos, pero tanto EE. UU. Como Canadá votaron a favor de permitir que se devolviera el medicamento, ya que pensaban que los beneficios superaban los riesgos. Sin embargo, el impacto publicitario ya sucedió y Merck decidió retirar permanentemente el medicamento.
Otra buena droga que tuvo efectos secundarios devastadores fue la talidomida, la droga que desencadenó el fortalecimiento de la FDA en primer lugar. La droga causó infamemente numerosos defectos de nacimiento y fue rápidamente retirada del mercado. Como podemos ver en Can Thalidomide, un medicamento con una historia excepcionalmente controvertida, ¿se puede usar en realidad para tratar enfermedades múltiples como se afirma en el artículo citado a continuación? el otrora peligroso medicamento ha resurgido como un posible medicamento para el Mieloma Múltiple.
Esto nos lleva a la necesidad de cambiar el proceso de aprobación de medicamentos. El potencial de la farmacogenómica puede cambiar significativamente nuestra capacidad de identificar racionalmente a los pacientes que responderán bien a las drogas. Esto nos permite diseñar mejor los ensayos clínicos que inscribirán pacientes.
El riesgo de estos ensayos todavía es alto y existen preocupaciones reales sobre generar suficiente ganancia para salvar el valle de la muerte.
La propuesta adecuada es el uso de licencias adaptables, que aprovecha las aprobaciones aceleradas para comenzar a cobrar a los pacientes para recuperar los costos del desarrollo de medicamentos, pero en condiciones extremadamente restrictivas. Sin embargo, si bien puede costar más por paciente inicialmente, reduce la barrera de entrada y reduce el tiempo que se pasa en el valle de la muerte.
Representación de licencias adaptables [18]
Un buen ejemplo es la reciente aprobación de Lomitapide, que realizó un pequeño ensayo de fase III de 29 pacientes para la hipercolesterolemia homocigota familiar con enfermedad genética ultra rara y obtuvo la aprobación de la FDA y EMA solo para esa indicación. Sin embargo, el compuesto tiene una eficacia potencial en pacientes heterocigotos y con la aprobación inicial en la población de pacientes pequeños, deben tener suficiente flujo de caja para iniciar los ensayos más grandes de fase III.
Esto está fuertemente en la FDA para permitir que estos diseños de prueba ocurran. Su papel es garantizar que la eficacia y la seguridad estén en su lugar. Teniendo esto en cuenta, deben asegurar a las empresas que no considerarán estos ensayos de Fase III de etapa temprana como ensayos de “prueba de concepto” y que están dispuestos a examinar rellenos de NDA anteriores.
Se debe reconocer que la reducción de la población de pacientes complica la inscripción y, como lo indican varios respondedores en ¿Cuáles son algunos de los mayores desafíos con la creación y realización de ensayos clínicos? la inscripción es uno de los pasos más difíciles con los ensayos clínicos. Sin embargo, al hacer tapping en las comunidades de pacientes y el uso de diseños de prueba más pequeños, tengo la esperanza de que este dilema se pueda resolver.
Cerrando el bucle de retroalimentación
Normalmente, cuando ve algo sobre el desarrollo de fármacos, ve un embudo como este:
Siempre he odiado este diagrama.
Hace que todo el proceso de desarrollo de fármacos parezca extremadamente lineal y, esencialmente, el secreto para obtener un medicamento es tomar más vacunas. También asume que la falla está incorporada en el proceso.
El diagrama real de desarrollo de medicamentos se parece más a los siguientes dos diagramas [19]
La clave que hace que estos sistemas propuestos funcionen es la capacidad de utilizar los datos actuales para diseñar mejor experimentos futuros. En lugar de trabajar en varios compuestos y eliminarlos mediante un proceso de eliminación, está trabajando en un único producto que gradualmente se refina y pule cuando alcanza la aprobación. Las fallas deberían conducir a nuevas hipótesis y guiar el desarrollo en lugar de cerrar la puerta. Para que este ciclo se complete, varias cosas deben cambiar.
Doctores y Seguros
Estas personas fueron culpadas antes, pero ahora están siendo culpadas nuevamente. Para que las aprobaciones adaptativas funcionen, los médicos deberán restringir una de sus herramientas más potentes: el uso no indicado en la etiqueta. Al mismo tiempo, las compañías de seguros deben hacer un mejor trabajo permitiendo el uso fuera de etiqueta cuando sea apropiado.
Como se mencionó, los médicos necesitan hacer un mejor trabajo para observar e informar los resultados de los pacientes. Con el papel cada vez mayor del monitoreo de la Fase IV, esto se vuelve aún más importante. Los médicos también necesitarán ajustarse al papel cada vez mayor de los diagnósticos complementarios y la información genómica personalizada. Por ejemplo, un porcentaje anormalmente alto de médicos recetan herceptin sin verificar el estado de HER2 de su paciente. Mientras la próxima ola de médicos comienza a entrenarse con esta mentalidad, no se realizará una revisión completa de la práctica médica por al menos otros 30 años cuando los veteranos finalmente mueran (sin embargo, todavía queremos que nuestros Drs en Quora vivan para siempre) . Sin embargo, incluso la educación médica actual que se le dio a personas como Jae Won Joh y Quora User no integra completamente una mentalidad de usar la medicina personalizada.
Las compañías de seguros también deberán pasar de una mentalidad de deducible alto a una mentalidad preventiva. Las drogas en los Estados Unidos siguen siendo extremadamente costosas para el usuario final y las compañías de seguros no están haciendo lo suficiente para negociar esos precios de manera adecuada. También necesitarán pasar de un modelo basado en enfermedades a un modelo basado en objetivos. Ya no podemos tratar el cáncer de mama como cáncer de mama, sino que tratamos a los positivos para HER2 frente a los cánceres con EGFR positivo. Con estos sistemas implementados, la reutilización de medicamentos sería más fácil de reconocer y seguir.
Completar este lado del ciclo de retroalimentación será un paso clave. Para que esto suceda, Electronic Medical Records tendrá que ser un lugar común y mejor y se debe implementar una recolección de datos sistemática.
El campo interesante de los ensayos clínicos con medicina personalizada es el ensayo MD Anderson BATTLE y la utilización de información genómica de la Agencia Británica del Cáncer para aumentar la toma de decisiones en quimioterapia para personas con tumores malignos incurables en combinación con PREDICT. Estos esfuerzos utilizan la secuenciación completa del genoma de pacientes individuales en intentos de hacer tratamientos personalizados contra el cáncer. Sin embargo, según Marco Marra (lo vi en una conferencia), hay todo tipo de obstáculos logísticos, incluida la recolección de biopsias y el acceso a medicamentos no aprobados. También existe la total incapacidad de establecer conexiones significativas entre los conjuntos de datos genómicos y la causa raíz del cáncer.
Mejorando la transparencia de los datos
Como se puede ver en preguntas como
- Investigación médica: ¿una parte importante de los estudios sobre medicamentos es privada y no se divulga al público?
- Administración de Alimentos y Medicamentos: ¿Cuál es la mejor manera de seguir el progreso de los tratamientos experimentales sometidos a ensayos clínicos?
- ¿Dónde puedo encontrar informes de metanálisis sobre ensayos clínicos?
- ¿Se registran todos los ensayos clínicos en ClinicalTrials.gov?
- ¿Es cierto que los ensayos clínicos o los datos de investigación biológica en los laboratorios universitarios son un caos y no se registran adecuadamente para un uso factible del compañero de trabajo y el investigador sucedido?
- ¿La mayoría de las investigaciones médicas están equivocadas? ¿Por qué o por qué no?
Hay todo tipo de problemas con la recopilación y publicación de datos. Una vez más, no es como si estuviéramos haciendo todo tipo de fraudes y inventando cosas (al menos la mayoría de nosotros). Ya he hablado extensamente de esto en la sección: Una incapacidad en la academia para descartar falsos positivos. Además de los pasos para validar esos resultados, otro cambio importante sería incentivar la publicación de más datos negativos.
Para solicitar a las empresas privadas que publiquen resultados negativos, primero debemos preguntar esto a nuestros propios investigadores patrocinados por el gobierno. El sesgo hacia los datos positivos y la falta de reconocimiento de los datos negativos es un gran problema en la academia y, a menudo, deja las hipótesis bien intencionadas para permanecer más de lo que deberían. Las razones son numerosas, como se describe en Ética de la publicación: ¿Por qué los académicos no publican regularmente sus resultados negativos?
Sin embargo, hay nuevos puntos de venta mejores para publicar estos resultados y con la aparición de nuevas publicaciones de bajo costo y acceso abierto como PeerJ y PLoS One, las barreras hacia la publicación se están reduciendo. En última instancia, se necesitará un cambio de cultura masivo antes de que eso suceda.
GSK y otros también han reconocido que la falta de intercambio de datos en los ensayos clínicos también ha obstaculizado su capacidad de predecir fallas potenciales. Desafortunadamente, la situación actual es un dilema del prisionero donde las compañías que comparten los datos se lastiman por las compañías que no lo hacen, pero todas las compañías se beneficiarían enormemente si todos comparten. Sin embargo, a través de la presión política exterior de los NIH y la FDA junto con la presión interna que fácilmente (o incluso difícilmente) relaciona un conjunto de datos con otro. A pesar de los líderes industriales, este debería ser un dilema que se resuelve a medida que cambia la inercia. [20] Puedes encontrar más información en All Trials Registered. También hay una extensa discusión de Ben Goldacre que se resume en ¿Qué piensan médicos, investigadores, empleados de compañías farmacéuticas o reguladores de medicamentos sobre ‘Bad Pharma’?
Actualmente hay una gran cantidad de datos valiosos por ahí. La secuenciación del genoma ha abierto las compuertas en la información del genotipo y los médicos ven observaciones interesantes todo el tiempo. Sin embargo, no existe un sistema eficiente que capte todo este conocimiento y, a pesar de todo el odio hacia la Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible, si logra algo, será la migración obligatoria a EMR.
El resumen
Felicitaciones Te estás acercando al final de esta diatriba gigante sobre el complicado y tenaz complejo de fabricación de drogas. Espero que la gente entienda que hay muchos factores en juego y que el alto costo de las drogas no es del todo culpa de la industria farmacéutica. Además, hay políticas complicadas que impiden que los principales jugadores interactúen. Hagamos esto, tenemos que hacer un mejor trabajo pasando un compuesto de una etapa a otra.
Los académicos deben hacer un mejor trabajo para convencer a las empresas de su ciencia.
- Los médicos deben hacer un mejor trabajo al confiar sus problemas a los académicos.
- Las compañías farmacéuticas deben hacer un mejor trabajo financiando a los investigadores.
- Pharma necesita hacer un mejor trabajo diseñando sus ensayos.
- La FDA necesita hacer un mejor trabajo para que las personas puedan diseñar estos ensayos de esa manera.
- Todos necesitan publicar sus datos.
Al final del día, todo se reduce a tener un sistema donde la ciencia es relevante para el medicamento y guía el proceso de desarrollo de medicamentos. La industria necesita cambiar a un sistema en el que golpear a los solteros y hacer que los compuestos pasen es más rentable y eficiente que hacer pivotes para los jonrones. Este es un tema sobre el que hablo bastante y sugiero seguir En la tubería: y el blog Quora Making Drugs.
[1] Diagnosticando la disminución en productos farmacéuticos … [Nat Rev Drug Discov. 2012]
[2] Más astuto que el cáncer: por qué es tan difícil
[3] Drogabilidad
[4] Inhibición de moléculas pequeñas de KRAS-PDEδ interactio … [Nature. 2013]
[5] El estado del arte de la biología química
[6] Una crítica del disco de drogas basado en el objetivo molecular … [Metab Eng. 2008]
[7] Osawa y Miyazaki, 2006
[8] Síntesis orgánica hacia sondas y drogas de moléculas pequeñas
[9] http://www.plosmedicine.org/arti…
[10] Lo creas o no: ¿cuánto podemos confiar … [Nat Rev Drug Discov. 2011]
[11] La saga de Sirtuin
[12] Disminuyendo la niebla alrededor de Sirtuins | Blog Invitado, Scientific American Blog Network
[13] http://www.sciencemag.org/conten…
[14] Hacer cambios dentro de la I + D de Merck
[15] Una explosión de externalización
[16] Investigación traslacional: 4 formas de corregir el ensayo clínico
[17] Cómo un medicamento de Alzheimer fallido ilustra el problema del juego de la industria farmacéutica
[18] Licencias adaptables: dar el siguiente paso en la evolución de la aprobación de medicamentos
[19] Descubrimiento de fármacos para el cáncer de moléculas pequeñas: éxito … [Mol Oncol. 2012]
[20] GSK se compromete a publicar todos los resultados de ensayos clínicos (Wired UK)