Tengo una historia para compartir, esto no es específico de F1,6BP, pero pensé que podría arrojar algo de luz sobre (a) el funcionamiento de las enzimas y (b) la elegancia de las moléculas de proteínas.
A principios de esta semana, leí la publicación de Christopher VanLang sobre ALS.
Aquí está la publicación: Encontrando una cura por Christopher VanLang en Making Drugs
Sumario rápido:
- La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa. Alrededor del 90-95% de los casos de ELA son esporádicos y se mantienen familiares, que en gran medida son causados por mutaciones en el gen SOD1.
- SOD1, es una enzima que cataliza la conversión de superóxidos a oxígeno y peróxido de hidrógeno.
- Una de esas mutaciones es G93A.
- Los autores discuten una estrategia terapéutica para el caso mencionado, que implica un cierto receptor. (Para más información: validación genética de un objetivo terapéutico en un modelo de ratón de ALS)
Es una mutación de Glycine a Alanine !
Esa es fácilmente la mutación menos significativa que uno puede hacer. La alanina es ligeramente más hidrófoba, pero solo levemente; la glicina es más flexible, pero solo un poco más. También G está usualmente en el bucle y mutar un residuo de bucle no parece (intuitivamente) muy significativo (no va a afectar la estructura secundaria o el núcleo hidrofóbico). Entonces, decidí leer un poco más sobre esta mutación. Quería saber cómo la estructura y la función de SOD1 se vieron afectadas por una mutación G a A, que en mi opinión era bastante insignificante.
¿Qué características de una proteína permiten cristalizar?
¿Cómo podemos predecir computacionalmente cómo un SNP afectará la función de una proteína?
Estructura de SOD1
El SOD1 humano es un homodímero. Cada subunidad une un cobre y un ion de zinc. La presencia de cobre es esencial para la catálisis y la presencia de zinc, para mantener la integridad estructural de la proteína (Página en nih.gov)
Figura de: monómero SOD1, G93 está presente en la región del bucle (cuenta gris), azul es cobre y naranja es zinc. Página en nih.gov
¿Qué sucede cuando G está mutado a A en SOD1?
- Se supone que las sustituciones en G93 obstaculizan la estructura del barril beta de la proteína. Es decir, si hay un carbono beta presente en la posición 93, se presentará como un impedimento estérico para un empaque hidrofóbico que estabilice esta estructura. (Página en nih.gov)
- También se ha encontrado que G93A no se une apropiadamente a los iones de Zn y Cu in vitro (Pérdida de la especificidad de unión a iones metálicos in vitro en superóxido mutante de cobre y dismutasas asociadas con esclerosis lateral amiotrófica familiar). Aunque hay chaperonas presentes dentro de la célula, esto sugiere posibles aberraciones en el plegamiento.
- Y, curiosamente, el estudio muestra un aumento de la flexibilidad cerca del sitio activo, lo que significa que la enzima podría catalizar otros oxidantes, por ejemplo, los peróxidos.
- La presencia de G93A podría conducir a un mal plegamiento de la proteína (Mutación de SOD1 en ALS: una ganancia de pérdida de función)
Esta respuesta puede no ser lo que estabas buscando, pero este es el punto que estoy tratando de hacer:
No es solo el sitio de enlace. Podría haber mutaciones en otros lugares que pueden cambiar la función y la estructura de la molécula de proteína. Y uno no tendría absolutamente ninguna idea hasta que se realicen experimentos computacionales y experimentos apropiados.
Finalmente, ¡qué increíble es eso! un grupo metilo, solo uno, solo uno, es la diferencia entre un estado mal plegado y un estado nativo.
Es extraño, pero infinitamente genial.
