La beta amiloide es una proteína antigua, los antecesores del gen de la proteína precursora de la beta amiloide (proteína precursora amiloide o APP) se cree que surgieron de un evento de duplicación que ocurrió hace más de 550 millones de años al final de la era precámbrica. 1,2,12] A partir de este evento, se produjeron varios eventos de duplicación adicionales que conducen a cuatro linajes separados de proteínas estrechamente relacionadas, incluido el gen APP humano moderno (hsAPP a continuación) [2]:
¿Qué nos puede decir la historia evolutiva de APP sobre su función?
El hecho de que el gen APP se haya conservado durante tanto tiempo nos dice que debe estar haciendo algo importante. Lo que exactamente ha sido algo así como un misterio. [7] Puede ser noqueado en ratones con solo efectos aparentemente menores, la mayoría de ellos con potenciación a largo plazo (el fortalecimiento de las sinapsis en el cerebro basado en la actividad reciente que ayuda a formar recuerdos). [3,10] Se ha propuesto que APP se involucre en proliferación y diferenciación de células madre neurales, [7] formación de sinapsis [4], transporte neuronal a lo largo de los axones, [5] y homeostasis de metales. [6] También puede tener algún papel en la coagulación de la sangre [7]. El péptido beta amiloide en sí mismo también se ha propuesto como un factor de crecimiento neurotrópico [9] y posiblemente como parte del sistema de defensa inmune innato contra la infección microbiana [8].
¿Por qué importa esto?
Una teoría de la enfermedad de Alzheimer es que no es una función de ganancia tóxica del péptido amiloide beta, sino una pérdida de su funcionamiento normal. Los agregados beta amiloide y, al hacerlo, pierden su capacidad de llevar a cabo sus tareas normales. Si este es realmente el caso, intentar bloquear la agregación puede ser contraproducente si se realiza uniéndose a, y presuntamente alterando, la función fisiológica del monómero beta amiloide no agregado, ya que muchas de las terapias tempranas de anticuerpos beta anti-amiloide se diseñaron para hacer.
Dado que la función tiende a conservarse en la evolución, observar la historia evolutiva de la APP y la beta amiloide puede ayudar a aclarar cuáles son estas funciones. [2,11,12] Hasta ahora, el principal impacto de la investigación en la historia evolutiva de la beta amiloide ha sido para aclarar los resultados del análisis bioinformático de secuencias relacionadas. El análisis evolutivo de las redes de transcripción asociadas y los compañeros de unión sugiere que las familias de APP y APL han divergido en su función, lo que sugiere que las funciones de las proteínas APL no pueden transferirse como funciones probables de la proteína APP. [11]
El origen evolutivo de las fibras amiloides: la hipótesis del mundo amiloide
Existen varias teorías de que el pliegue estructural amiloide es mucho más antiguo que la proteína beta amiloide, posiblemente anterior a las primeras proteínas reales. [13] Péptidos muy cortos como el dipéptido Ile-Phe [15] pueden agregarse para formar fibras amiloides que pueden ser capaces en algunos casos de actividad similar a enzimas en su forma ensamblada. [14] Debido a que la reacción de agregación se produce espontáneamente y las fibras resultantes son muy estables tanto a altas temperaturas como a la radiación, se ha propuesto que las primeras “proteínas” funcionales eran en realidad péptidos amiloidogénicos muy cortos [13]:
Esta teoría proporciona un mecanismo para la selección natural temprana también. Las fibras de amiloide pueden romperse con cada pieza que sirve como un sitio para un nuevo crecimiento. En este proceso, la conformación de la fibra se conserva junto con la actividad funcional codificada en la conformación. Esto proporciona un mecanismo para la transmisión de información y la selección natural antes de la evolución del ADN [13]:
Referencias
- Una escala de tiempo molecular para la evolución de vertebrados.
- Cuál es la evolución de la familia de supergénicos precursores de proteína amiloidea sobre su función
- Sin neuronas del hipocampo o pérdida del botón sináptico en ratones con insuficiencia precursora de beta-amiloide envejecido en aprendizaje.
- La formación y función de sinapsis está modulada por la proteína precursora amiloide
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
- Información sobre la función fisiológica de la proteína precursora β-amiloide: más allá de la enfermedad de Alzheimer.
- El péptido amiloide-β protege contra la infección microbiana en modelos de ratón y gusano de la enfermedad de Alzheimer
- http://cdn.intechopen.com/pdfs-w…
- Déficits cognitivos relacionados con la edad, disminución de la potenciación a largo plazo y reducción de la densidad del marcador sináptico en ratones que carecen del precursor beta amiloide … – PubMed – NCBI
- http://www.sciencedirect.com/sci…
- BMC Genomics
- Origen de la vida. Genética primordial: transferencia de información en un mundo previo al ARN basado en conformadores de amiloide de hoja beta autorreplicantes
- http://www.nature.com/nchem/jour…
- Autoensamblaje de dipeptide Ile-phe: pistas para la formación de amiloide.
