¿Qué es el anticuerpo citoplasmático anti-neutrófilo? ¿Cuáles son las complicaciones?

• Anticuerpo citoplásmico anti-neutrófilo son ANCA para abreviar.
• La vasculitis es la inflamación de los vasos sanguíneos. Las enfermedades que involucran vasculitis se llaman vasculitis .
• Si bien hay una gran variedad de vasculitis, granulomatosis con poliangeitis ( GPA ), también conocida como granulomatosis de Wegener ( WG ), poliangeítis microscópica , granulomatosis eosinofílica con poliangitis ( EGPA ), también conocido como síndrome de Chrug-Strauss ( CSS ), son las enfermedades inflamatorias vasculares caracterizadas por ANCA (1, 2, ver la figura a continuación).
• Las vasculitis asociadas a ANCA son enfermedades autoinmunes raras, que afectan ~ 12 a 18 por millón por año (3, 4).

Historia del descubrimiento de ANCA (anticuerpo citoplásmico anti-neutrófilo)

• En 1982, David Davies, un patólogo australiano, observó que ” un subconjunto de pacientes con glomerulonefritis focal necrosante y semilunar tenía anticuerpos circulantes que se unían al citoplasma de los neutrófilos normales ” (5, 6).
• La observación del equipo de Davies recibió poca atención hasta 1985, cuando una colaboración holandés-danesa (7) confirmó de forma independiente que los pacientes con GPA / WG tenían autoanticuerpos que reaccionaban con componentes citoplásmicos de neutrófilos y monocitos.
• Estos anticuerpos se denominaron c-ANCA, el c para el patrón característico de tinción citoplásmica asociado con los anticuerpos que se unen a sus dianas. ¿A qué estaban vinculados?
• Resultó ser la serina proteasa ligeramente catiónica de 29 kiloDalton, PR-3 ( proteinasa 3 ), que se encuentra dentro de los gránulos azurófilos o alfa de los neutrófilos.
• Se sintetiza como una preenzima y aparece temprano en la diferenciación de los neutrófilos de las células progenitoras mieloides.
• Otros grupos identificaron p-ANCA, es decir, anticuerpos anti-neutrófilos con un patrón de tinción perinuclear en pacientes con sospecha de vasculitis, específicamente glomerulonefritis y / o vasculitis necrotizante (8, 9).
• Estos ANCA resultaron unir MPO ( mieloperoxidasa ).
• También se encuentra dentro de los gránulos azurófilos o alfa, MPO es una proteína de dos cadenas altamente catiónica de 146 kilodalones.
• La MPO tiene un papel importante en la generación de especies reactivas de oxígeno, específicamente catalizando hipoclorito a partir de peróxido de hidrógeno y anión cloruro.
• Con el tiempo, la investigación mostró que las designaciones de c-ANCA y p-ANCA eran irrelevantes ya que estos patrones de tinción son artefactos, generados como resultado de los fijadores utilizados en el proceso de tinción celular.
• El papel de los ANCA y los neutrófilos en la vasculitis asociada a ANCA (AAV) se resumen en las tablas a continuación (10, 11).

• Los diferentes tipos de vasculitis involucran diferentes tipos de vasos sanguíneos. A lo largo de las décadas, los expertos en el campo utilizaron los últimos datos de investigación para generar un sistema de clasificación por consenso para ayudar a un diagnóstico más preciso (véanse las figuras a continuación de 1, 11). Como tales, los AAV tienden a estar alrededor de vasos sanguíneos pequeños y medianos.

• La definición basada en consenso de AAV y la confirmación del papel patogénico de ANCA en los procesos de la enfermedad siguieron (véanse las figuras a continuación de 11, 12).

Desencadenantes y síntomas de la vasculitis asociada a ANCA (AAV)

• Obviamente, los AAV son enfermedades complejas y multifactoriales (13).
• Los componentes genéticos incluyen HLA (antígenos leucocitarios humanos) (14, 15).
• Ambiental incluye contaminantes del aire como el sílice (16).
• Las infecciones incluyen Staphylococcus aureus o el virus del río Ross (6).
• Por ejemplo, todos los pacientes en el estudio original de ANCA de Davies ‘et al (5) tenían evidencia serológica de infección por el virus del río Ross.
• Y el transporte nasal de S. aureus está asociado con GPA / WG (17).
• Las drogas incluyen propiltiouracilo y cocaína contaminada con la droga anti-helminthic, levamisole (18, 19).
• La enfermedad generalmente comienza con un hormigueo de inicio agudo en las extremidades (20).
• La enfermedad puede limitarse a un órgano, con mayor frecuencia al riñón o al pulmón, o involucrar múltiples sitios como el tracto respiratorio superior e inferior, los riñones, la piel y los nervios periféricos (11; véanse las figuras a continuación del 21, 22).
• Los síntomas varían según los vasos sanguíneos involucrados,
• Si las venas dérmicas (veniculitis dérmica), entonces Púrpura.
• Si los capilares alveolares pulmonares, a continuación, la hemorragia pulmonar.
• Si los capilares glomerulares del riñón, entonces capillaritis glomerular.
• Si los nervios periféricos (neuropatía periférica), arteritis epineural.
• Si el ojo y la órbita de los vasos sanguíneos, entonces la inflamación ocular.
• La debilidad muscular y la atrofia también son posibles.

Rx de vasculitis asociada a ANCA (AAV)

• El tratamiento consiste principalmente en la inmunosupresión (ciclofosfamida, glucocorticoides, metotrexato) y, más recientemente, en el agotamiento de las células B utilizando el anticuerpo monoclonal (mAb), Rituximab, véase la figura a continuación de 12.

Inmunología de ANCA y vasculitis asociada a ANCA (AAV)

• El objetivo de ANCA es proteínas sintetizadas por neutrófilos .
• En EGPA / CSS, el objetivo para la respuesta ANCA patológica es la proteína de neutrófilos MPO mientras que en GPA / WG, es la proteína de neutrófilos PR-3.
• La investigación a lo largo de los años implica un ciclo de retroalimentación que involucra ANCA, neutrófilos y complemento en la conducción de la inflamación de los vasos sanguíneos en AAV (vasculitis asociada a ANCA). La siguiente figura de 23 sugiere cómo.

• En los AAV, los ANCA patógenos son anticuerpos IgG , es decir, cambiados de clase de IgM. Esto requiere ayuda de células T. Así que retrocediendo desde los anticuerpos anti-neutrófilos fabricados por las células B (ANCA), llegamos a las células T, que necesitan haber visto las piezas de la misma proteína (antígeno) presentada por y sobre la superficie de las células dendríticas. Este es el principio del reconocimiento afín , es decir, control incorporado y equilibrio en la función inmune para garantizar que las células T auxiliares ayuden a las células B específicas para el mismo antígeno y no para otros.
• Después de la activación, las células T que ayudan a las células B cognitivas necesitan diferenciarse en células T auxiliares foliculares para
• Ser capaz de obtener acceso a los folículos de células B dentro de los ganglios linfáticos.
• Secrete citocinas específicas como IL-21, IL-5 y muchas otras.
• Exprese las moléculas de la superficie celular, como el ligando CD40 e ICOS.
• Estos son necesarios para ayudar a mediar la maduración de afinidad de anticuerpos y el cambio de clase.

• A su vez, las células B afines ayudadas
• Expandir clonalmente, es decir, expansión oligoclonal.
• Aumenta la afinidad de sus anticuerpos específicos de antígeno, es decir, la maduración de afinidad .
• Cambiar de anticuerpos IgM a IgG, es decir, cambio de clase de anticuerpos .

• Por lo tanto, para que una célula B produzca anticuerpos IgG contra una proteína neutrófila, la tolerancia de las células T a esa proteína neutrófila debe haberse descompuesto (24). Todavía no está claro cómo sucede esto, aunque la hipótesis de consenso en el campo es el mimetismo molecular con infección (es) , es decir, que ciertos microbios tienen péptidos cuyas secuencias se superponen con las de las proteínas neutrófilas, MPO y PR-3.
• Es importante tener en cuenta que las personas sanas también tienen anticuerpos ANCA circulantes (25). Las diferencias incluyen
• Títulos más bajos.
• Baja avidez (fuerza del anticuerpo que se une a su antígeno).
• Menos diversidad de subclases
• Menor capacidad para activar neutrófilos in vitro (26, 27).

¿Cómo se inicia ANCA (anticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos)? Inflamación de los vasos sanguíneos?

• ANCA significa descomposición en la tolerancia a las proteínas neutrófilas.
• Una hipótesis sugiere
• Los pacientes contrajeron infecciones por microbios específicos, Staphylococcus aureus o virus del río Ross.
• Estos microbios y las proteínas de neutrófilos MPO y PR-3 tienen péptidos superpuestos, es decir, mimetismo molecular.
• Problema con la hipótesis de la mímica molecular de la infección:
• S. aureus es un habitante común e incluso normal de las cavidades nasales humanas.
• Sin embargo, solo una pequeña proporción de personas padece vasculitis asociada a ANCA (AAV).
• Algo más es necesario para desencadenar el ciclo vicioso completo de la inflamación autoinmune de los vasos sanguíneos.
• Además, la infección no explica el papel de los contaminantes ambientales y las drogas en los AAV.
• Entonces la infección solo puede explicar parcialmente el ciclo de la enfermedad, no completamente.
• Preguntas sin respuesta :
• ¿Cómo se descompone la tolerancia de las células T a las proteínas de los neutrófilos en los pacientes con AAV, es decir, por qué la descomposición ocurre solo en pacientes con AAV, no en todas las personas que contraen esas infecciones?
• ¿Hay algo diferente sobre los neutrófilos en estos pacientes?
• Los vasos sanguíneos que son el objetivo de las respuestas inmunes dañinas
• En diferentes AAV.
• En diferentes subconjuntos de pacientes con AAV con la ” misma ” enfermedad.
• ¿Por qué esos en particular?
• ¿Qué, si hay algo, es diferente sobre ellos?
• Estas son preguntas aún no respondidas, incluso sin respuesta.

Bibliografía

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