Un TP- b inding c assette transportadores (transportadores ABC) son una superfamilia de proteínas de transporte de membrana, que se caracteriza por la estructura de sus dominios de unión a ATP. Utilizan la energía química almacenada en ATP para producir el movimiento direccional de los sustratos dentro o fuera de las células, a menudo en contra de los gradientes de concentración (de ahí el requisito de ATP).
Los transportadores ABC tienen una gama extremadamente diversa de sustratos y funciones. Antes de responder a su pregunta, trataré rápidamente y definiré exactamente qué es un transportador ABC, ya que creo que esto no siempre es particularmente claro en la mente de las personas (o en muchos documentos de farmacología, lamentablemente).
¿Qué es un transportador ABC?
Por definición, los transportadores ABC contienen un casete de unión a ATP estructuralmente distintivo, que incluye motivos tanto de Walker A como de Walker B (nombrados después del Profesor Sir John Walker, que informó la primera estructura de la F-ATPasa [1]). Estas son regiones de secuencia bien definida que se traduce en una configuración estructural altamente conservada: Walker A = Gx (4) -GK- [TS] (donde los átomos de la cadena principal xxGK y el Lys coordinan el fosfato) y Walker B = [RK] -x (4) -Gx (4) -LhhhhD (donde Asp coordina Mg [math] ^ {2+} [/ math]).
Ahora bien, esto está muy bien, pero muchos tipos de proteínas de membrana de unión a ATP contienen motivos Walker A y Walker B, como Sec translocase [2], sistemas de secreción bacteriana [3-4] y, por supuesto, la mencionada F -ATPase [1]. Esto no es sorprendente, ya que la unión e hidrólisis del ATP están bien conservadas en todas las proteínas, y como la naturaleza ya tiene un mecanismo para regular la unión y la hidrólisis, parece un desperdicio realmente complicar demasiado esto.
Lo que distingue a los transportadores ABC de las otras ATPasas unidas a la membrana es principalmente la presencia del motivo de la firma ABC – LSGGQ – que se encuentra en todos los transportadores ABC, pero no en otras proteínas [5-6]. Está conectado por el motivo Q al motivo de Walker A, con el que interactúa con [7], y actúa así para coordinar la unión de ATP. También está presente la región de cambio que contiene el lazo H, que se cree que activa una molécula de agua para la hidrólisis del ATP
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¿Porqué me estas diciendo esto?
Bueno, con suerte ahora es dolorosamente evidente que la categorización de proteínas transportadoras depende de información estructural y de secuencias extremadamente detallada (esencialmente reduciendo en este caso la presencia o ausencia de un pequeño motivo LSGGQ), y no de la función fisiológica. El resultado de esto es que la familia ABC, que contiene bolsillos de unión ATP casi idénticos, transporta una amplia gama de sustratos. Esto incluye fosfato inorgánico, lípidos, azúcares, aminoácidos, hormonas (en plantas) y, por supuesto, drogas.
El papel de los transportadores ABC en el flujo de salida de medicamentos
Los transportadores ABC se pueden dividir en dos grandes grupos: importadores y exportadores [8]. Además, los transportadores ABC ocurren en todo tipo de organismos, desde humanos hasta tomates y bacterias. Teniendo en cuenta su pregunta: ¿cómo eliminan las drogas los transportistas ABC? – Supongo que te refieres a exportadores humanos de ABC *. Estos son numerosos, con ejemplos de P-glicoproteína (también llamada MDR), transportadores de monocarboxilato (MCT), ABCG2 (proteína de resistencia al cáncer de mama), proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) y transportadores de péptidos (PEPT).
Sospecho que el motivo de su pregunta es el papel central que desempeñan los transportadores de ABC en el desarrollo de la resistencia a múltiples fármacos (MDR). En esencia, este es un fenómeno por el cual los pacientes que toman medicamentos a largo plazo desarrollan resistencia tanto a la droga en la que se encuentran como a una variedad de otras drogas también.
Se cree que esto se debe en parte a la actividad de los transportadores ABC de baja especificidad. Ejemplos destacados de esto son la glicoproteína P que bombea medicamentos tumorales como Paclitaxel y ABCG2 que bombean inhibidores de la topoisomerasa como la doxorrubicina. De hecho, los transportadores ABC solo se descubrieron en eucariotas después de que se observó que los ratones con supresores de tumores desarrollaban resistencias a otras drogas [9].
Qué molesto , puedes estar pensando. Bueno, para ser justos con estos transportadores, una gran parte de su función es la salida de productos químicos citotóxicos, actuando así para proteger a la célula del daño adverso. Muchas drogas (especialmente las que se usan para tratar el cáncer) son solo eso: sustancias químicas citotóxicas que matan las células que se dividen rápidamente. Por lo tanto, no es de extrañar que las células no puedan distinguir entre, por ejemplo, el veneno de serpiente y, por ejemplo, la doxorrubicina.
Entonces, ¿cuál es el mecanismo?
Para ser sincero, el mecanismo detrás del flujo de salida de diferentes fármacos por transportadores ABC en eucariotas no está claro. Esto se debe en parte a la falta general de información mecanicista sobre los transportadores de membrana eucarióticos, pero también al desinterés generalizado de muchos investigadores: desde el punto de vista de la investigación médica, la identificación de la ruta de eflujo y los modos de prevenir esto. son más importantes que realmente apreciar cómo se produce la exportación. Lo cual es comprensible
Sin embargo, a medida que lo solicite, proporcionaré algunas posibilidades para estos mecanismos.
- El “modelo de aspiradora hidrofóbica” [10]: los fármacos se unen indiscriminadamente a sitios de unión en el transportador dentro de la región de la membrana lipídica. Estos son, por necesidad, hidrofóbicos y, en principio, cualquier molécula con la hidrofobicidad requerida tiende a exportarse de la misma manera. Este es un modelo desagradable, ya que implica la eyección de moléculas hidrofóbicas directamente en el exterior acuoso de la célula, una pesadilla termodinámica.
- El modelo de “flipasa” [11]: más fármacos hidrófilos se unen a la región citoplásmica del transportador ABC, y se translocan de forma procesal a través de una serie de cambios conformacionales en la unión e hidrólisis de ATP. Esto facilita la partición del fármaco en la membrana, donde se cruza con la hoja exterior de la membrana y puede difundirse a voluntad.
- El modelo de “activación” [12]: en lugar de un paso total del fármaco al entorno acuoso, el transportador ABC desplaza el fármaco a una región de hidrofobicidad intermedia en la cara exterior de la proteína. Esto significa que el medicamento ahora se encuentra en un entorno energéticamente desfavorable; los fármacos hidrófilos pueden entrar inmediatamente en la fase acuosa y más fármacos hidrófobos permanecerán en la proteína hasta que sean eliminados por una molécula aceptora hidrofóbica.
Pero de ninguna manera soy un experto en este tema, por lo que no puedo comentar sobre la validez o el alcance de estos modelos. En cualquier caso, es razonablemente poco importante para el tema de la MDR, ya que esto puede ser parcialmente superado, ya sea mediante la provisión de medicamentos complementarios que inhiben los transportadores ABC mismos (llamados quimiosensibilizadores [13]) o mediante el uso de drogas que no son sustratos para transportadores ABC .
* Nota: también existe la posibilidad de que te refieras a la salida de medicamentos por transportadores procarióticos ABC. En ese caso, descuenta todo lo que escribo de este asterisco en adelante.
Referencias
[1] Estructura a una resolución de 2.8 μ de F1-ATPasa de mitocondrias de corazón bovino
[2] Control de nucleótidos de las interacciones entre dominios en el ciclo de reacción conformacional de SecA.
[3] Una proteína familiar IcmF, ImpL
[4] Caracterización molecular de PulE, una proteína requerida para la secreción de pululanasa.
[5] Secuencias relacionadas de forma distante en las subunidades alfa y beta de ATP sintasa, miosina, quinasas y otras enzimas que requieren ATP y un nucleótido común … – PubMed – NCBI
[6] Secuencias relacionadas de forma distante en las subunidades alfa y beta de ATP sintasa, miosina, quinasas y otras enzimas que requieren ATP y un pliegue de unión a nucleótidos común.
[7] El motivo “LSGGQ” en cada dominio de unión a nucleótidos de la glucoproteína P humana está adyacente a la secuencia Walker A opuesta.
[8] El ABC del ABC: una clasificación filogenética y funcional de los sistemas ABC en organismos vivos
[9] Una glicoproteína de superficie que modula la permeabilidad del fármaco en mutantes de células de ovario de hamster chino.
[10] Etiquetado fotosensibilizado de un transportador multifuncional funcional en células tumorales vivas resistentes a fármacos.
[11] ¿El transportador multidrogas es flipado?
[12] transportadores de lípidos ABC: extrusoras, flippasas o activadores sin flop?
[13] Los transportadores ABC como mecanismos de resistencia a múltiples fármacos y el desarrollo de quimiosensibilizadores para su reversión
