A diferencia de la herencia epigenética somática (que describo aquí: Respuesta del usuario Quora a Bioquímica: ¿Cómo funciona la herencia epigenética en la línea somática?), La herencia epigenética transgeneracional a través de la línea germinal no implica la transferencia física directa de marcas epigenéticas del ADN “antiguo” al ADN “nuevo” después de la replicación.
En los mamíferos, el estado epigenético de todo el genoma se restablece no solo una vez, sino dos veces a través de la gametogénesis y la fertilización, una vez durante la formación de los gametos y una vez más justo después de la fertilización. Casi toda la metilación del ADN y los nucleosomas variantes asociados con el ADN se “restablecen” y se reprograman con una lista de modificaciones apropiadas para las células madre.
Por lo tanto, si la herencia epigenética está teniendo lugar en mamíferos (y este es un muy grande si), la información que se transmite entre generaciones debe pasar algún tiempo en una forma intermedia que no sea la metilación del ADN o las modificaciones de histonas. Debe haber algo que sea capaz de evaluar el estado epigenético específico de cualquier secuencia dada, registrar algún tipo de información que vincule la modificación a la secuencia, y luego usar esa información para restablecer la modificación luego de un reinicio y reprogramación epigenéticos, en esencia, moléculas reguladoras que son capaces de “hablar” sobre secuencias de ADN específicas.
Si la herencia epigenética es realmente una respuesta dinámica al medio ambiente, el portador de información debe ser igualmente dinámico. Como diferentes secuencias pueden tener estados diferentes en individuos diferentes, el sistema de transporte de información debe ser capaz de “programarse” con secuencias basadas en su estado funcional.
Lo más cercano que se me ocurre que cumple con todos estos criterios es la familia Argonaute / Piwi de pequeñas proteínas de unión a ARN. Estas son proteínas que aceptan un segmento corto (20-30 nucleótidos) de ARN monocatenario y lo utilizan para formar pares de bases con transcripciones más grandes (y posiblemente ADN, aunque nadie ha demostrado esto aún). La familia de las proteínas Ago / Piwi es capaz de asociarse con una gran cantidad de maquinaria reguladora diferente, pero lo más interesante para nuestros propósitos es el subconjunto de proteínas Piwi localizadas en el núcleo que se asocian con las histonas metiltransferasas.
El mejor ejemplo estudiado de este fenómeno (que es absolutamente herencia epigenética) es el silenciamiento transcripcional de elementos transponibles en la línea germinal de Drosophila melanogaster , la mosca de la fruta. En los núcleos de las células de enfermera somática que rodean al ovocito (y le proporcionan todos los factores cargados por la madre que se requerirán para la embriogénesis temprana), comienza la producción de ARN asociado a Piwi (piRNA). Hay regiones específicas del genoma de Drosophila llamadas clústeres de transposones, esencialmente, cementerios para elementos móviles. El ADN de estos grupos está asociado con histonas que portan la histona 3, lisina 9, marca de trimetilo (H3K9me3). Esta marca generalmente se asocia con heterocromatina transcripcionalmente silenciosa, y aparece en otras partes del genoma. A través de un mecanismo que aún nadie entiende, el clúster de transposones H3K9me3 está unido por una proteína llamada Rhino, que marca específicamente las secuencias asociadas como clústeres de transposones.
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Rhino es responsable de reclutar una serie de factores (incluida la helicasa UAP56) que conducen a la transcripción monocatenaria de estas regiones, produciendo transcripciones que pueden llegar a 100.000 bases o más. Las largas transcripciones se procesan en ARN cortos y se cargan en proteínas Piwi. Los complejos de ribonucleoproteína de Piwi-piRNA ahora están específicamente cargados con RNA cortos que son complementarios a los clústeres de transposones, y se cargaron específicamente porque las secuencias portaban la marca de combinación H3K9me3 / Rhino, que son RNP que son transposones “aproximadamente”.
Después de la fertilización, las RNP Piwi suministradas por la madre ingresan a las células que se convertirán en tejido germinal y par de bases con transcriptos de transposón nacientes (estas transcripciones aún están unidas a la ARN polimerasa y por lo tanto cerca del ADN del que se están transcribiendo) o, posiblemente , el ADN del transposón en sí mismo. Reclutan histonas metiltransferasas y Rhino, y restablecen la marca H3K9me3 / Rhino en secuencias de transposones tanto dentro como fuera de los grupos.
Por lo tanto, en un extremo, Piwi está “leyendo” la marca H3K9me3 y, por otro, la “escribe”, mientras mantiene la información en una forma intermedia entre estos dos pasos.
Si la herencia epigenética se produce a través de la línea germinal de las especies animales, esta es la ruta más probable que está tomando, aunque puede haber otras formas de almacenar temporalmente esta información en un “buffer” no asociado con el ADN.
