Trastornos mitocondriales y su origen genético
Los trastornos mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias raras del metabolismo energético que varían en severidad desde el inicio fatal en la niñez hasta los síndromes leves de inicio tardío. Hay más de 1500 proteínas mitocondriales, la mayoría de las cuales están codificadas por el núcleo, con solo 13 codificadas por ADN mitocondrial (ADNmt). El asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal o preimplantación son opciones disponibles para los defectos del gen nuclear ya que las mutaciones se segregan de una manera mendeliana (en su mayoría autosómica recesiva). Sin embargo, la situación es mucho más complicada para las mutaciones de mtDNA, que se transmiten exclusivamente a través de la línea materna. Como la carga de la mutación puede diferir de una célula a otra y de un tejido a otro, los riesgos de recurrencia son difíciles de estimar y los diagnósticos prenatales y genéticos previos a la implantación son poco confiables. Las técnicas de reemplazo mitocondrial (MRT, por sus siglas en inglés) podrían usarse para permitir que las mujeres portadoras de mutaciones en el ADN mitocondrial tengan un hijo genéticamente relacionado con un riesgo muy reducido de enfermedad del ADN mitocondrial.
Reemplazo mitocondrial
Se han desarrollado dos técnicas de reemplazo mitocondrial, transferencia del huso maternal y transferencia pronuclear. En la transferencia del huso maternal, el aparato del eje cromosómico de la madre portadora se retira de su ovocito no fertilizado y se inserta en el ovocito no fertilizado y enucleado de la madre donante que contiene ADN mitocondrial normal. El ovocito híbrido es luego fertilizado in vitro por el esperma del padre y se implanta en la madre portadora mediante procedimientos estándar de fertilización in vitro (FIV). En la transferencia pronuclear, los ovocitos de la madre portadora y de la madre donante se fecundan primero in vitro. El pronúcleo de la madre portadora se inserta en el ovocito enucleado de la madre donante que contiene ADN mitocondrial normal, y el embrión se implanta en la madre portadora mediante FIV. El enfoque de reemplazo mitocondrial es genérico; en lugar de dirigirse a una mutación específica, los MRT reemplazan casi todas las mitocondrias y su ADNmt residente y, por lo tanto, podrían aplicarse a cualquier enfermedad de ADNmt heredada.
Seguridad y eficacia
La viabilidad técnica de los MRT se ha demostrado en modelos animales, incluidos los primates, y han nacido crías aparentemente sanas. Una de las principales preocupaciones es que es inevitable una transferencia del ADN mitocondrial materno, lo que significa que se introducen unos pocos miles de ADNmt de la madre portadora (un porcentaje de ellos mutante) en el óvulo de la madre donante (que contiene varios cientos de miles). copias de un mtDNA diferente pero normal). Aunque la proporción resultante de ADNmt mutante podría ser bastante baja inicialmente, esto podría cambiar rápidamente dentro de una sola generación. Por lo tanto, la fuga de mtDNA mutante aún podría conducir a la enfermedad en la descendencia resultante y en las generaciones futuras. Un modelo de herencia de mtDNA mostró que la posibilidad de recurrencia de la enfermedad en las generaciones posteriores podría reducirse drásticamente al disminuir la proporción de ADNmt mutante a menos del 5% [1]. De hecho, la optimización del protocolo de transferencia pronuclear en los primeros estudios preclínicos redujo el arrastre de ADNmt a menos del 2% de heteroplasmia en la mayoría (79%) de los blastocitos y ninguno tenía más del 5% de heteroplasmia [2]. En conclusión, MRT puede reducir marcadamente el riesgo de enfermedad de mtDNA, pero no puede garantizar la prevención. El mismo estudio [2] mostró que los refinamientos en el protocolo, que incluían la transferencia pronuclear poco después de la finalización de la meiosis, promovieron el desarrollo eficiente de blastocitos de buena calidad con una mejor supervivencia. Es importante destacar que los patrones de expresión génica y la incidencia de aneuploidía fueron los mismos para estos blastocitos y controles.
Otro problema de seguridad que actualmente se debate es la posible incompatibilidad entre el ADN mitocondrial y el ADN nuclear si se origina en madres diferentes. El reemplazo mitocondrial recíproco en cigotos entre líneas de ratón ampliamente divergentes reveló una barrera reproductiva interespecie como resultado de la incompatibilidad funcional entre genomas mitocondriales y nucleares [3]. Sin embargo, el reemplazo mitocondrial intraespecífico en ratones y primates no humanos dio como resultado una descendencia fértil viable que no se distinguía de los controles, con un crecimiento y desarrollo normales para los adultos [4]. Del mismo modo, la sustitución mitocondrial no produjo anomalías aparentes en los embriones humanos y las células madre embrionarias con ADNmt del donante sin igual [5]. A la luz de la diferencia de secuencia comparablemente baja, incluso entre haplotipos de ADN mitocondrial humanos de poblaciones distantemente relacionadas, las incompatibilidades entre el ADN mitocondrial y el genoma nuclear son poco probables entre las poblaciones humanas. Sin embargo, coincidir con los haplotipos de mtDNA del donante y el receptor en el reemplazo mitocondrial clínico podría ser juicioso, pero podría estar limitado por la disponibilidad de huevos del donante.
El estado actual de implementación clínica y regulación
La legislación en la mayoría de los países prohíbe los procedimientos de modificación de la línea germinal debido a problemas de seguridad y cuestiones éticas y sociales (Recuadro 1). Sin embargo, ¿se debería considerar el reemplazo mitocondrial como una forma de modificación de la línea germinal humana? Algunos dicen que es porque los procedimientos alteran el contenido genético de los ovocitos humanos o embriones que se transmiten a las generaciones futuras en el caso de las crías hembras. Otros dicen que el reemplazo mitocondrial implica solo un intercambio de ADNmt sin modificación, por lo que es un tipo de trasplante de orgánulos, análogo a los trasplantes de órganos más adelante en la vida. Sin lugar a dudas, una restricción del reemplazo mitocondrial a la descendencia masculina soslayaría el problema de la modificación de la línea germinal, ya que esto impediría la transmisión del ADNmt del donante a las generaciones futuras.
En consecuencia, la sustitución mitocondrial ha llevado a divergencias considerables en la política global [6]. Hasta la fecha, el Reino Unido y EE. UU. Son los únicos países que avanzan con esta tecnología. En el Reino Unido, después de años de discusiones constructivas y consultas guiadas por la Autoridad de Fertilización Humana y Embriología (HFEA), el Parlamento aprobó el uso clínico autorizado de transferencia de huso y pronuclear en octubre de 2015. La aplicación clínica es inminente, sujeto primero a la implementación de HFEA un marco de licencia para las clínicas de reemplazo mitocondrial y, en segundo lugar, tres excelentes informes de seguridad y eficacia preclínica [6]. Se espera que los primeros servicios de reemplazo mitocondrial evalúen la seguridad y la eficacia en un estudio clínico, que inscribirá a diez solicitantes por año [7]. En EE. UU., Se adoptó un enfoque más cauteloso: un panel de expertos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) concluyó que retrasaría aún más la aprobación del reemplazo mitocondrial hasta que se dispusiera de más datos preclínicos y, en particular, un comité de expertos de las Academias Nacionales de Ciencias La sustitución mitocondrial solo debería crear embriones masculinos para evitar la transmisión del ADNmt del donante a las generaciones futuras, evitando así el problema de modificación de la línea germinal [8].
Sin embargo, recientemente, un especialista en fertilidad de Estados Unidos eludió las regulaciones de los EE. UU. Y el reemplazo mitocondrial aplicado en México, un país sin reglas en este campo [9]. El procedimiento se realizó para una pareja jordana que había perdido previamente dos niños por el síndrome de Leigh debido a una mutación del ADN mitocondrial y provocó el nacimiento (en abril de 2016) de un niño aparentemente sano. Si bien algunos expertos elogiaron la medida como un progreso atrasado en el campo, también existe una considerable desaprobación de la elusión de las reglamentaciones al llevar a cabo el procedimiento en países no regulados [10].
Conclusiones
Parece que la caja de Pandora se ha abierto con respecto a la sustitución mitocondrial. Ahora, es de suma importancia evitar la proliferación incontrolada de la técnica. Debería haber un consenso internacional de que las primeras aplicaciones humanas se llevan a cabo en el marco bien regulado de un ensayo clínico en centros expertos, como es el caso de otros estudios primarios. Hasta que esto se establezca con éxito, sería altamente deseable una restricción voluntaria de “esfuerzos individuales” por parte de científicos y doctores en fertilidad. Por otro lado, las agencias reguladoras y los debates públicos sobre las implicaciones y limitaciones éticas deben acelerarse para evitar la frustración de las familias afectadas y los expertos que están a favor del reemplazo mitocondrial. La evolución reciente ha demostrado, sin embargo, que la legislación nacional no es suficiente. Se necesitan estructuras de gobernanza internacional para tomar decisiones sobre la implementación de innovaciones biomédicas. Un posible foro para esto podría ser el Programa de Iniciativa de Biotecnología de las Naciones Unidas, que ya tiene el mandato apropiado para abordar cuestiones bioéticas complejas [6].
Recuadro 1. Desafíos éticos y sociales
El progreso en la medicina reproductiva plantea innumerables cuestiones éticas y sociales. Aquí, damos nuestros puntos de vista sobre dos de estas preguntas:
¿La aprobación del reemplazo mitocondrial abre la puerta a la manipulación de la línea germinal? Con los avances tecnológicos en medicina reproductiva, las sociedades están preparadas para permitir el progreso, acoger la prevención y extinción de enfermedades graves, reconocer la autonomía del paciente por un lado y valorar, respetar y proteger la vida y la dignidad humanas al establecer límites a expectativas poco realistas sobre ¿el otro? La experiencia previa indica que la aplicación de técnicas novedosas se debe principalmente a su viabilidad, y menos a los marcos regulatorios. En consecuencia, no creemos que la política (aprobación o la falta de aprobación) con respecto al reemplazo mitocondrial afecte el progreso de otras técnicas que pueden usarse para la manipulación de la línea germinal, como la edición del genoma.
¿Los niños nacidos de reemplazo mitocondrial tienen tres padres, es decir, dos madres? El reemplazo mitocondrial no constituye ningún componente legal, social o psicológico de la maternidad y constituye solo una pequeña contribución a la maternidad biológica. Por lo tanto, la designación “bebé de tres padres”, como se usa a menudo en los medios de comunicación, es desafortunada y no debería, en nuestra opinión, ser utilizada por médicos y científicos. Actualmente, el reemplazo mitocondrial se propaga principalmente para familias con una segregación de trastornos extremadamente graves relacionados con el ADN mitocondrial. Sin embargo, si una familia con una mutación del ADN mitocondrial responsable de una enfermedad relativamente menos grave, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber, solicita el reemplazo mitocondrial para proteger a sus hijos de un mayor riesgo de deterioro visual, ¿quién podría argumentar en contra de esto? Estas decisiones no pueden ser tomadas por médicos individuales sino que requieren un marco con criterios de inclusión y exclusión y un equipo multidisciplinario que incluya a los especialistas en ética para las decisiones caso por caso.
Abreviaciones
FDA:
Administración de Alimentos y Drogas
HFEA:
Autoridad de Fertilización Humana y Embriología
FIV:
Fertilización in vitro
ADNmt:
ADN mitocondrial
MTR:
Técnicas de reemplazo mitocondrial
