El desarrollo de fármacos ARNi presenta obstáculos asociados con el desarrollo de terapias génicas, así como problemas específicos de ARNi. Entre estos obstáculos se encuentran la especificidad del objetivo, la entrega y la toxicidad.
Especificidad de derribo
RNAi es una poderosa herramienta de eliminación de genes; sin embargo, la homología parcial de una secuencia diana de ARNip puede inducir una ARNi fuera del objetivo y una caída involuntaria de los genes. En este caso, el RISC que utiliza la secuencia de ARN terapéutico se une a otras cadenas de ARNm que comparten homología con el ARNm diana terapéutico y los degrada.
Sin embargo, el ARNi es una tecnología establecida y, como tal, se ha perfeccionado para minimizar los efectos fuera del objetivo. El uso de la bioinformática, la optimización de la concentración y la modificación química del ARNsi [1] para impedir la entrada del filamento ayudan a minimizar los efectos fuera del objetivo.
Entrega
Dentro del cuerpo humano se encuentran las nucleasas extracelulares, que presentan un obstáculo para las terapias basadas en ácido nucleico, como las drogas ARNi. Proteger los fármacos ARNi de las nucleasas es, por lo tanto, un desafío en el desarrollo de fármacos ARNi. Los métodos para evitar la digestión con nucleasas en la administración de ácidos nucleicos incluyen la condensación de ácidos nucleicos en lípidos catiónicos, vectores virales y nanopartículas catiónicas.
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Dada la naturaleza grande y cargada de los ácidos nucleicos, los fármacos siARN enfrentan problemas en el suministro a través de la membrana celular, aunque existen vías endocitóticas a través de las cuales pueden entrar las células dsARN [2]. Entrar en la célula enferma en sí puede ser un desafío.
Además, a menudo es necesario administrar el ARN a tejidos y tipos de células específicos. La administración de genes mediada por receptores logra su especificidad a través de los perfiles de expresión de receptores de superficie celular en el proceso de administración de genes mediada por receptores. Los receptores de superficie celular facilitan la entrada de virus, proteínas y nutrientes a las células, y pueden explotarse para el suministro de ácidos nucleicos a tejidos específicos in vivo. Por ejemplo, Wu y Wu lograron la liberación de genes mediada por receptores y la expresión específica de hepatocitos en ratas al dirigirse al receptor asialoglicoproteína [3]. La técnica de administración de la droga RNAi en sí misma es un obstáculo fascinante.
La ARNi por ARNsi introducido es transitoria y, por lo tanto, puede ser necesario volver a administrar el fármaco ARNi. Sin embargo, las respuestas inmunes de algunos portadores, como los vectores virales, pueden dificultar la readministración de siRNA. Las alternativas incluyen la expresión de ARNhc basada en ADN [4]; no obstante, la determinación del vector de expresión ideal para la ARNi terapéutica es un obstáculo.
Toxicidad
Además de las caídas de genes fuera de objetivo y la inmunogenicidad asociada con algunos métodos de administración, la ARNi por sí misma puede inducir respuestas de citoquinas inflamatorias y de interferón.
(Imagen de Invivogen)
Además, la evidencia experimental sugiere que las respuestas inmunes asociadas con RNAi varían según el tipo de célula. [5] El interferón y las respuestas inflamatorias, como la regulación al alza de los genes del receptor tipo Toll, que la ARNi puede causar son, por lo tanto, otro obstáculo en el desarrollo de los fármacos ARNi.
Costo
La terapia génica es costosa. Aunque no es más caro que otras opciones en el mercado para algunas enfermedades [6], pagar por la terapia génica es un obstáculo significativo. Con las tarifas de pago iniciales en cientos de miles y millones de dólares [7], la terapia génica está luchando por encontrar el éxito en el mercado, ya que sigue siendo inaccesible para la mayoría. Los costos para implementar terapias génicas son prohibitivos, y la rentabilidad de dichos medicamentos es un obstáculo en el desarrollo de los fármacos ARNi.
Resumen
Los obstáculos en el desarrollo de fármacos ARNi incluyen minimizar las caídas fuera del objetivo; entrega a las células, tejidos específicos; vector de expresión ideal; minimizar el interferón y las respuestas inflamatorias; y costo
Notas a pie de página
[1] http: //dharmacon.gelifesciences….
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[3] Liberación y expresión génica mediada por receptor in vivo.
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[6] El caso especial de fijación de precios de terapia génica
[7] Luchando con el alto costo de la terapia génica
