Las mutaciones mitocondriales pueden causar varios síndromes (grupos de síntomas), que pueden ser distintos o superponerse. Los síntomas en un síndrome tienden a coincidir, pero la mayoría de las personas no experimentarán todos los síntomas asociados con el síndrome. Además, los síntomas pueden variar dramáticamente de un individuo a otro, incluso con la misma mutación *. Debido a que las mitocondrias son responsables de la producción de ATP, los órganos más afectados suelen ser los que tienen una gran demanda de energía, como el cerebro, los músculos y el corazón. Además, los tejidos donde hay poco recambio celular (como el cerebro) se ven afectados con mayor frecuencia porque la selección en los linajes celulares favorece a aquellos con menos mutaciones mitocondriales.
Los síndromes incluyen MELAS, MERRF, Leigh, Kearns-Sayre, neuropatía óptica hereditaria de Leber y diabetes y sordera heredadas por la madre.
MELAS es causado por defectos en el ARNt mitocondrial Leu (UUA / UUG) (A3243G en alrededor del 80% de los casos y T3271C en ~ 7.5% de los casos; muchas otras mutaciones raras pueden tener el mismo efecto). Sus síntomas más comunes incluyen:
- Episodios de apoplejía, generalmente a partir de una edad temprana, que conducen a la pérdida progresiva de las capacidades motoras, la visión, la audición y la capacidad cognitiva
- Convulsiones (a menudo con parálisis unilateral temporal, ceguera o alteración de la conciencia)
- Dolores de cabeza / migrañas frecuentes
- Baja estatura
- Vómitos / anorexia recurrentes
- Debilidad muscular / evitación del ejercicio
MERRF es más comúnmente causado por mutaciones en MT-TK, pero también puede ser el resultado de la mutación a MT-TL1, MT-TH y MT-TS1; en los últimos casos, los síntomas de otros síndromes suelen coincidir. Los síntomas incluyen:
- contracciones musculares, debilidad y rigidez
- ataques recurrentes
- pérdida de coordinación
- pérdida de sensibilidad en extremidades
- pérdida de vista y oído
- demencia
- baja estatura
- enfermedad del corazón
- lipomas
El síndrome de Leigh es más a menudo causado por mutaciones nucleares, pero es el resultado de mutaciones mitocondriales en aproximadamente el 20% de los casos (más comúnmente, una mutación a MT-ATP6). Por lo general, los síntomas aparecen (aunque no siempre) en los bebés, comenzando con vómitos, diarrea y dificultad para tragar, lo que provoca que no prospere. A menudo se presentan debilidad muscular y problemas de movimiento, pérdida de sensibilidad, parálisis de los músculos del ojo y pérdida de la visión. Los problemas respiratorios severos empeoran con el tiempo; la muerte dentro de 2-3 años es típica.
El síndrome de Kearns-Sayre resulta de una deleción mitocondrial grande y única, con mayor frecuencia de 4997 nucleótidos (12 genes). Esta suele ser una mutación somática, no hereditaria (creo que es letal en los embriones tempranos). Su síntoma principal es la debilidad y la parálisis de los músculos del ojo y la ceguera; también puede causar sordera, anomalías cardíacas, problemas endocrinos, problemas de coordinación y equilibrio, debilidad muscular, insuficiencia renal, demencia y diabetes.
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La neuropatía óptica hereditaria de Leber es causada por una mutación puntual en el gen de la subunidad ND4, ND1 o ND6 del complejo I. Causa pérdida abrupta de la vista en el primer ojo y luego en el otro, generalmente en la adultez temprana.
* Los síntomas varían . Esta variación tiene consecuencias importantes para los pacientes y las familias:
- Los síntomas pueden no ser evidentes en cada generación o hermano, incluso cuando el trastorno se hereda.
- Probar la herencia es complicado. Cuando la familia está asintomática, las pruebas genéticas pueden mostrar que el trastorno es hereditario, pero no puede demostrar que el trastorno no se hereda. Es decir, si uno o más miembros de la familia de la línea materna dan positivo para la misma mutación que el paciente, probablemente pueda suponer que toda la línea materna es portadora. Pero incluso si todos dan negativo, aún podrían ser portadores.
- Los síntomas pueden afectar diferentes sistemas de órganos en diferentes personas, incluso cuando esas personas comparten la misma mutación. Esto significa que los miembros de la familia pueden tener enfermedades que parecen no estar relacionadas, pero en realidad son causadas por la misma mutación mitocondrial.
- Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad; todos se ven a menudo en personas jóvenes, y ciertas edades son más típicas para ciertos síndromes.
¿Por qué los síntomas de la enfermedad mitocondrial varían tanto? Hay muchas cosas que desconocemos sobre estas enfermedades, y algunas de las que creemos saber pueden ser erróneas.
La respuesta estándar a esta pregunta es la heteroplasmia: diferentes versiones del genoma mitocondrial pueden coexistir en cada célula. Cada célula contiene miles de copias de ADN mitocondrial. Estas copias se reproducen asexualmente dentro de la célula, por lo que la proporción de mutantes en cualquier célula cambia con el tiempo. Además, cada mitocondria puede contener varias copias, lo que le permite funcionar normalmente incluso cuando algunas copias están mutadas. El resultado de esto es que las células pueden transportar cargas muy altas de ADN mitocondrial mutante (hasta 90%) antes de que su función se vea afectada. Entonces, los síntomas de la enfermedad surgen solo cuando la carga del mutante excede un umbral.
En comparación con el ADN nuclear, el ADN mitocondrial es al menos 10 veces más vulnerable a la mutación. Dentro de la vida de un individuo, las mutaciones mitocondriales se acumulan. Esto puede provocar una disminución gradual de muchas funciones metabólicas celulares diferentes. De hecho, algunos investigadores creen que la falla mitocondrial es una causa primaria del envejecimiento.
La división celular utiliza una gran cantidad de ATP, por lo que los linajes celulares con una alta proporción de mitocondrias mutantes tienden a ser no competitivos. En consecuencia, en tejidos con recambio celular rápido, las mutaciones mitocondriales son (generalmente) relativamente suprimidas (presumiblemente hasta que se acercan al límite de Hayflick, el número de divisiones después de las cuales las células deben dejar de dividirse). Por el contrario, en los tejidos donde las células a menudo no se dividen (como las neuronas) las mutaciones se acumulan más rápidamente.
Las mitocondrias mutantes se purgan por selección entre linajes celulares, especialmente a través de un cuello de botella poblacional que se produce durante el desarrollo temprano. En ratones (y probablemente otros mamíferos también), durante unos días después de la fecundación, las células del cigoto se dividen, pero las mitocondrias no. Entonces, cada célula termina con un pequeño subconjunto de las mitocondrias que estaban presentes en el cigoto. Se cree que estas células compiten metabólicamente; aquellos que tienen una proporción relativamente alta de mitocondrias mutantes son en su mayoría eliminados porque no pueden generar energía de manera eficiente.
Si bien este cuello de botella en promedio reduce la carga de mutación de la descendencia por debajo de la de la madre, una cierta proporción de mitocondrias mutantes aún puede sobrevivir. Y si el linaje celular específico que dio lugar a los óvulos de la madre tenía una alta carga de mutantes, entonces su descendencia aún podría tener una carga más alta que ella.
Además, los síntomas y la edad en que aparece un trastorno mitocondrial dependen de la concentración de mutaciones dentro del linaje celular particular que da lugar a un sistema orgánico durante el desarrollo. Como resultado, la misma mutación podría causar en una causa individual (por ejemplo) diabetes a los 20, en otras convulsiones y accidente cerebrovascular a los 46, mientras que una tercera podría no tener síntomas notables alguna vez.
Sin embargo , la heteroplasmia no puede ser la historia completa . La mayoría de los genes que construyen y controlan las mitocondrias se han subcontratado al genoma nuclear (lo cual tiene sentido, porque el genoma nuclear tiene mucho mejor control sobre las mutaciones). Por lo tanto, la expresión de trastornos que afectan la función mitocondrial también puede estar directamente influenciada por genes autosómicos. Pero estas enfermedades autosómicas que alteran la producción de ATP también son muy variables en su expresión, a pesar de que no involucran la heteroplasmia. No sabemos por qué esto es todavía. Las interacciones génicas son complejas, y aún tenemos que desentrañar incluso una minoría de ellas.
DESCARGO DE RESPONSABILIDAD: no soy médico. Esta es solo mi comprensión del conocimiento actual basado en la lectura de documentos de investigación. Si necesita un diagnóstico, hable con su médico. Los síntomas de los trastornos mitocondriales varían enormemente y generalmente se comparten con muchas otras enfermedades; no puedes diagnosticarte solo en base a los síntomas.
Algunas fuentes útiles a continuación:
Fundación de Enfermedades Mitocondriales Unidas
Las mitocondrias, el panorama general: una introducción para estudiantes e investigadores
Mantener ADNmt en forma entre generaciones
Degeneración neuronal y disfunción mitocondrial
La genética del ADN mitocondrial y el enigma de la heteroplasmia en la evolución y la enfermedad
