¿Puedes predecir si una molécula es o no un agonista o un antagonista de un receptor ab initio?

Esto puede no parecer una respuesta satisfactoria, pero es lo mejor que puedo reunir:

Sospecho que no puedes.

¿Por qué? Considere la gran diversidad de moléculas que se unen al receptor opioide mu: hay agonistas, antagonistas, agonistas parciales, antagonistas parciales y agonistas-antagonistas “mixtos” que se unen al mismo receptor.

Mientras que sus agonistas endógenos son las endorfinas, que son polipéptidos, todos los derivados del opio son alcaloides pentacíclicos y no parecen imitar la estructura de la endorfina.

Luego están los sintéticos como la petidina (Demerol), que no se parecen en nada a los opiáceos naturales de la adormidera, pero que tienen una actividad agonista moderada en el receptor mu. No sé si esto podría haber sido predicho. Sin embargo, Paul Janssen utilizó la estructura de petidina para modelar el fentanilo agonista muy potente en la década de 1960, por lo que algunas predicciones parecen plausibles.

Una sobredosis de un agonista opioide exógeno, por ejemplo morfina o diacetil morfina (herion), puede revertirse casi instantáneamente por los antagonistas opioides mu naloxona y naltrexona. Ambos funcionan al tener una mayor afinidad con el receptor que cualquiera de los agonistas opioides (es decir, antagonismo competitivo). Aunque se unen con mayor afinidad a los receptores opioides, ninguno activa la cascada de señalización típica de los agonistas. Básicamente funcionan al unirse muy fuertemente a los receptores sin generar agonismo.

Dicho esto, los agonistas potentes como la morfina, la oxicodona y las estructuras de heroína se parecen mucho a los antagonistas aún más potentes naloxona y naltrexona, pero tienen un efecto fisiológico completamente opuesto in vivo. Por lo tanto, no está claro para mí que uno pueda predecir ab initio la respuesta fisiológica de un compuesto dado.