De acuerdo, encontré el (los) papel (s) de J Med Chem [1], BMCL [2] y Eur J Med Chem [3]. El documento clave [1] fue publicado en marzo. Es una gran cantidad de trabajo y solo por alguna razón solo ahora los medios se están dando cuenta de los resultados debido a la reunión interna en MMV.
Resumen básico:
La droga es un gran problema, no porque sea un fármaco potencial contra la malaria, sino que es el primer candidato notable a fármacos de un canal moderno de desarrollo de medicamentos / desarrollo de fármacos de África.
El equipo de Chibale ha logrado convencer al gobierno y a los inversores privados para que inviertan en la construcción de una instalación de detección de alto rendimiento en Sudáfrica. El “golpe” original provino de una biblioteca HTS quinasa e identificó una nueva serie de cables con actividad micromolar contra algunas cepas de Malaria. Lo que describiré a continuación es esencialmente lo que se habría hecho en un gran grupo de I + D de una compañía farmacéutica y teniendo en cuenta que había 23 autores de 4 continentes diferentes, esta es una hazaña muy impresionante de Chibale. En particular, los documentos [2] y [3] son compuestos completamente diferentes que también exhiben actividad que revela la diversidad de su pipeline.
El compuesto es efectivo a dosis bastante bajas y efectivo contra cepas de malaria resistentes a los medicamentos. El compuesto es efectivo en un modelo de ratón y pasa la mayoría de las pruebas de seguridad in vitro con la excepción de un leve riesgo cardiovascular. Las propiedades farmacológicas caen justo donde quiere que estén. Notablemente, logra una cura de dosis única en ratones que no se han visto con los otros medicamentos.
¿Cuáles son las deficiencias del estudio? El objetivo aún se desconoce, pero la mayoría de los expertos en química médica dirían que es un inhibidor de la quinasa. Esto simplifica drásticamente la búsqueda del objetivo de la droga. La buena noticia es que esos compuestos tienden a ser específicos para el objetivo y no para las quinasas humanas. La mala noticia es que generalmente no demora en desarrollar resistencia. Las interacciones medicamentosas son prácticamente desconocidas y no sabemos cuán estable es el compuesto. También me hubiera gustado un poco más de SAR en el lado de la droga con aminopiridina.
MMV390048 (n.º 3) 
¿Cuáles son algunos ejemplos de drogas que no se ajustan a la regla de cinco de Lipinski?
¿Qué proteínas pueden sintetizar las levaduras que E. Coli no puede sintetizar?
Gung Ho Med Chem Resumen
A partir de ese liderazgo, los químicos médicos llevaron a cabo un estudio de relación de actividad estructural (SAR), creando 739 compuestos (que es bastante excesivo) e identificaron 8 compuestos mejorados. Uno de los compuestos (compuesto n. ° 1) tenía una IC_50 50 nM pero una biodisponibilidad bastante mala. Como resultado, se agregó el grupo -CF_3.
La droga es bastante similar a la droga siguiendo la regla de cinco de Lipinski. LogP estándar, solubilidad razonable, reactividad hepática mínima en humanos, ratas y ratones. Los compuestos pueden administrarse por vía oral con una biodisponibilidad> 50%. Terminaron probando 15 compuestos para experimentos in vivo (también excesivos). Los dos mejores compuestos (compuestos n. ° 2 y n. ° 3) tenían una eficacia de 4,7 mg / kg y 1,7 mg / kg. La droga parece ser estable en plasma. Probaron toxicología in vitro contra CYP450, hERG y prueba de Ames. La única señal de alerta es una mayor actividad contra hERG (riesgo cardiovascular potencial).
¿Qué sigue?
El compuesto tendrá que ser examinado en otro modelo animal de malaria que supongo que se ha realizado en los últimos 6 meses. Estoy seguro de que las formulaciones populares ya están tratando de diseñar una buena píldora. Encontrar el objetivo de la droga sigue siendo un gran desafío. La buena noticia es que esta clase de compuestos es completamente nueva para esta área, por lo que es probable que tengan un control total sobre el espacio de patentes.
La falta de un objetivo conocido abre el lado R de la investigación de la malaria, ya que ataca la malaria en una vía completamente diferente de la cloroquina y la artemisinina. Si bien es bueno para evitar la resistencia, también significa que no tenemos ni idea de lo que le va a hacer al error y de los efectos secundarios que surgirán.
Supongo que la droga ataca un nuevo objetivo y para evitar la resistencia veremos una gran cantidad de compuestos de seguimiento. Es posible que deba administrarse el medicamento en combinación con otros medicamentos para prevenir la resistencia. Con todo, este es el tipo de medicamento con el tipo de datos preliminares que la mayoría de las compañías farmacéuticas desean ingresar a un ensayo en humanos. Los antiinfecciosos tienen pocas probabilidades de tener una prueba clínica exitosa, por lo que hemos migrado de la posibilidad de éxito de 1: 10.000 a la de 1:10 de probabilidad de éxito. Lo descubriremos en 2020.
[1] http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1…
[2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm…
[3] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm…
