¿Qué tan lejos estamos de tener nuestra bacteria diseñada para reducir la obesidad?

Aunque aún estamos lejos de saber lo suficiente como para diseñar con precisión la pérdida de peso humana a través de manipulaciones microbianas intestinales, irónicamente, al menos un estudio de caso (1) muestra que es posible influir en el peso corporal simplemente manipulando la microbiota intestinal. Ironía porque el resultado en ese caso resultó ser un aumento de peso inadvertido . Sin embargo, este ejemplo ofrece

• Una prueba importante del principio de que las transferencias de microbios podrían mediar la transformación metabólica en humanos.
• Percepción de las condiciones necesarias para efectuar dicha transformación.
• Obstáculos científicos que obstaculizan su uso para revertir la obesidad en sujetos humanos.

En este informe (1),

• Una mujer de 32 años con infección recurrente por Clostridium difficile (CDI) se sometió a un trasplante de microbiota fecal (FMT), su hija de 16 años fue donante de FMT.
• El FMT se desarrolló según lo planificado después de que la hija fuera cribada y declarada libre de VIH1 y 2, sífilis, hepatitis A, B y C, C. difficile , Giardia lamblia y otros patógenos entéricos.
• Post-FMT, la condición del paciente mejoró sin recurrencia de CDI. Sin embargo, 16 meses después de la FMT, el paciente informó haber ganado 34 libras. Ahora pesaba 170 libras con un IMC de 33, es decir, obeso. Esto a pesar de que inicialmente no había perdido peso durante los meses que se sometió a una serie de antibióticos Rx para CDI.
• Antes del FMT, la paciente pesaba 136 libras con un IMC de 26 mientras que su hija pesaba ~ 140 libras con un IMC de 26.4.

¿Cómo explicar por qué sucedió esto?

• El donante FMT, la hija del paciente, proporciona la primera pista. 140 libras en el momento del FMT, ella también ganó peso de forma constante para posteriormente alcanzar las 170 libras. Obviamente, 16 años es el final de la pubertad, una etapa de la vida con profundos cambios hormonales y otros cambios fisiológicos, que sin duda también afectan la composición de la microbiota intestinal.
• De hecho, el aumento de peso posterior del donante FMT sugiere que a medida que completaba la pubertad, su microbiota cambiaba de perfil de una que soportaba un peso más ligero a uno más eficiente en la recolección de energía y por lo tanto en la promoción del aumento de peso.
• Visto desde este punto de vista, el aumento de peso de este receptor de FMT simplemente refleja el de su donante, con la transferencia de microbiota el agente de cambio más probable. Presumiblemente después del trasplante de FMT, la microbiota intestinal del receptor se parecía a la del donante, es decir, era más eficiente en la recolección de energía y por lo tanto promovía el aumento de peso.

La resistencia a la colonización es un obstáculo importante para el trasplante de microbios ‘Take’

Si bien el aumento de peso de este receptor FMT puede ser plausiblemente imitado por el del donante, aún la pregunta necesita más investigación porque al hacerlo nos lleva al quid de los obstáculos científicos en el uso de transferencias de microbios para efectuar cambios de peso, ya sea ganancia o pérdida. Crux en este caso es el estado actual de la microbiota intestinal en individuos normales y cómo contrasta con la situación en este informe de caso.

• Los tractos gastrointestinales sanos tienen microbios comensales que ocupan los diversos nichos del tracto gastrointestinal como grupos de trabajadores especializados que realizan funciones esenciales basadas en las necesidades de los nichos que ocupan. Por lo tanto, independientemente de que un cuerpo sea delgado u obeso, las tripas saludables tienen o deberían tener nichos microbianos repletos que repelen no solo a invasores dañinos como C.diff sino también a otros forasteros que buscan ocupar el mismo nicho, un proceso llamado resistencia de colonización.
• El CDI recurrente de este receptor de FMT sugiere que su microbiota intestinal obviamente ya estaba en una gran confusión para empezar. Antes de recurrir a FMT, su microbiota del tracto GI, ya inestable, se sometió luego a antibiótico Rx que consistía en metronidazol, vancomicina, amoxicilina, claritromicina, rifamixina (1). Por lo tanto, en el momento en que se sometió a FMT, su tracto gastrointestinal estaba bastante agotado de habitantes microbianos estables, es decir, de una sólida capacidad de resistencia de colonización. Los microbios que recibió de la caca de su hija habrían podido colonizar fácilmente los nichos ahora disponibles en su tracto gastrointestinal.
• La genética es otro factor importante, como la relación entre el donante y el receptor, que presumiblemente aumentó la probabilidad de “tomar” microbios del donante en el tracto gastrointestinal del receptor (1). Un estudio de 2016 (2) fue uno de los primeros en a) monitorear el destino a largo plazo de FMT en receptores humanos, yb) observar diferentes destinos de trasplantes de caca de donantes mismos en diferentes receptores, es decir, algunas especies microbianas colonizaron con éxito algunos receptores pero No otros. Los factores que determinan esa “toma” microbiana aún no están del todo claros, pero probablemente los dos más importantes son la aptitud de la especie y la cepa dentro del grupo de donantes, por un lado, y la resistencia de colonización en el tracto gastrointestinal del receptor, por otro. Claramente, la relación genética entre el donante y el receptor es probable que desempeñe un papel en la forma en que la microbiota similar o diferente debe comenzar entre diferentes individuos.

Por lo tanto, este informe de caso (1)

• Proporciona una prueba preliminar de principio de que el trasplante de microbiota puede llevar a una transformación metabólica en el receptor para imitar a la del donante.
• Sugiere que los nichos microbianos disponibles o no disponibles pueden ser un prerrequisito para que dicha posibilidad se convierta en realidad .

Algunos obstáculos científicos para la pérdida de peso exitosa a través de trasplantes de microbios en los obesos

• A menos que los tractos gastrointestinales de los receptores obesos se preparen antes de los trasplantes de microbios para crear nichos que puedan aceptarlos, dichos trasplantes podrían no funcionar para reducir la obesidad. En otras palabras, agotar los receptores de sus microbios intestinales indígenas puede ser un paso preliminar necesario. El problema es que los antibióticos, las herramientas más fáciles disponibles para hacer esto, son instrumentos contundentes y el efecto de cada antibiótico en los microbios intestinales indígenas diferirá de persona a persona, ya que las poblaciones microbianas intestinales varían. Qué antibióticos preparan de forma óptima un tracto gastrointestinal receptor para una “toma” óptima es actualmente desconocido, y también si el efecto autóctono de cualquier antibiótico es incluso generalizable en diferentes individuos.
• Sin embargo, los antibióticos pueden no ser el único enfoque para reducir los receptores de microbios indígenas antes del trasplante de microbios ya que el estudio de 2016 encontró que el lavado intestinal solo sin antibiótico Rx previo permitió la colonización estable de microbios donantes en los receptores de FMT. Mediante el monitoreo de los microbios intestinales del receptor de 84 a 400 días, este estudio mostró la coexistencia duradera de algunas especies microbianas donantes y receptoras.
• Todavía queda mucho por hacer para comprender cómo efectuar una ‘toma’ eficiente de trasplantes de microbios.
• Obviamente, la obesidad es el resultado de la dieta, los microbios y la genética. Si bien intervenciones como el Rx antibiótico previo y el lavado intestinal pueden preparar nichos del tracto GI disponibles para que los trasplantes microbianos los ocupen con éxito inicialmente , ¿puede garantizarse la “toma” microbiana sostenible sin cambios de hábito más profundos a largo plazo? ¿No sugiere el principio de la resistencia a la colonización que la continuación del postrasplante con las mismas dietas que sostuvieron su obesidad solo aumenta la probabilidad de que sus nichos GI postrasplante continúen apoyando preferencialmente tales microbios asociados con la obesidad? ¿No sugiere eso que la ingeniería microbiana por sí sola no es suficiente a menos que vaya acompañada de un cambio en la dieta?

El uso indebido de una herramienta estadística es una debilidad obvia del modelo de ratón Estudios de este tipo

Finalmente, un par de puntos para agregar al completo análisis de Drew Smith del estudio citado en la pregunta.

Uno , aunque el ratón es el modelo animal preclínico más prevalente, la parodia rara vez se traduce a humanos.

Dos , es importante notar la descarada manipulación de los datos demasiado común en tales estudios con ratones. Si bien el artículo en cuestión se refiere a un estudio aún no publicado presentado durante una conferencia de agosto de 2016, este grupo publicó sobre esta pérdida de peso asociada al modelo de ratón NAPE en 2014 (referencia 6 en la respuesta de Drew Smith, 3 aquí). El bit importante está en la leyenda de la figura. Este experimento particular tiene 4 grupos con 10 ratones por grupo. Hasta aquí todo bien. ¿No tan bien? Que los autores eligieron mostrar puntos de datos no individuales para cada ratón en cada grupo o media +/- SD (desviación estándar), sino más bien +/- SEM (error estándar de la media).

SEM se deriva al dividir la desviación estándar (SD) por la raíz cuadrada del número probado. Digamos que SD en un grupo fue 4.7. Al dividir esta SD por la raíz cuadrada de 10, la cantidad de ratones en el grupo, uno puede reducir artificialmente la variación dentro de este grupo hasta 1.6, es decir, su SEM. Estas manipulaciones hacen que los datos parezcan mucho más limpios y separan claramente las tendencias entre los grupos, pero el hecho de que estos autores tuvieran que recurrir a este truco en un conjunto de datos tan pequeño sugiere una variación real mucho mayor, es decir, una considerable variación dentro de los grupos. entre grupos.

La variación se da en biología, especialmente cuando los experimentos involucran entidades tan complejas como animales vivos y seres humanos. Esto se ve agravado por una precisión y exactitud menos que óptima de muchos ensayos biológicos, y una gran variedad de habilidades y rigor de los experimentadores. Al igual que con cualquier herramienta estadística, SEM tiene valor cuando se usa apropiadamente, como por ejemplo cuando se trata de dar cuenta de las variaciones inevitables entre los experimentos. Repita el mismo experimento a lo largo del tiempo con animales experimentales divididos en los mismos 4 grupos y es probable que exista alguna variación incluso en el mismo grupo en los experimentos . SEM puede ayudar a compensar dicha variación y su uso en tales circunstancias no solo es apropiado sino también atenuado por el hecho de que la combinación de datos de diferentes experimentos agrega más poder estadístico al conjunto de datos no solo al aumentar el número de sujetos por grupo sino también mediante la contabilidad para variaciones inter-experimentales. Claramente ese no era el caso aquí. Los propios autores describen este experimento en los materiales y métodos de su artículo (3) como un experimento de 40 ratones machos divididos en 4 grupos de 10 ratones cada uno. En otras palabras, esto es un uso incorrecto de la herramienta estadística SEM.

Si las variaciones dentro del grupo son mayores que las variaciones entre grupos , obviamente no podemos concluir mucho, especialmente en estudios pequeños donde cada grupo tiene solo 10 sujetos. Obviamente, tales estudios no pudieron ser publicados. Con el imperativo de publicar o perecer solo fortaleciendo y no debilitándose en las últimas décadas, recurrir al dragado de datos también tiene proporciones epidémicas. Como guardianes, los revisores científicos y los editores de revistas científicas son responsables de frenar la marea de dicho abuso de estadísticas, un factor que también desempeña un papel importante en la actual crisis de irreproducibilidad de los datos de biomedicina. Obviamente y de manera desalentadora, este ejemplo muestra que incluso revistas científicas respetables con factores de impacto bastante altos, como Journal of Clinical Investigation (JCI), aún no están realizando la diligencia debida sobre los datos que eligen publicar. No es de extrañar que la crisis de irreproducibilidad de datos no muestre signos de disminuir.

Bibliografía

1. Alang, Neha y Colleen R. Kelly. “Aumento de peso después del trasplante de microbiota fecal”. Foro abierto enfermedades infecciosas. Vol. 2. No. 1. Oxford University Press, 2015. Aumento de peso después del trasplante de microbiota fecal

2. Li, Simone S., et al. “La coexistencia duradera de las cepas donantes y receptoras después del trasplante de microbiota fecal”. Science 352.6285 (2016): 586-589.

3. Chen, Zhongyi, y col. “La incorporación de bacterias terapéuticamente modificadas en la microbiota intestinal inhibe la obesidad”. The Journal of clinical research 124.8 (2014): 3391-3406. La incorporación de bacterias terapéuticamente modificadas en la microbiota intestinal inhibe la obesidad

Gracias por el R2A, Jonathan Brill.