¿Por qué no se usan los inhibidores / anticuerpos de gp120 para el tratamiento del VIH como un medio para inhibir la entrada viral en la célula?

Franklin tiene razón en que Maraviroc y Enfuvirtide actúan en la etapa de entrada del virus en la célula, pero ninguno actúa en realidad sobre gp120.

Maraviroc evita el uso de CCR5 como correceptor para ingresar a la célula, por lo que solo funcionará si el paciente es el trópico CCR5, y no el CXCR4 / ambos.

Enfuvirtide actúa sobre gp41, el bit por debajo de gp120 con respecto a la superficie del virus, y evita el cambio conformacional necesario en la maquinaria gp120 / gp41 / CD4 / coreceptor para permitir la fusión.

Sin embargo, en teoría, gp120 es objetivo, pero el VIH ha desarrollado algunos mecanismos muy ingeniosos para evitar que el sistema inmune lo ataque con anticuerpos neutralizantes (NAbs).

gp120 forma parte de toda la estructura de la proteína de la envoltura que llamamos ‘Env’. Ahora, para que los anticuerpos tengan un efecto completo, ambos dominios Fc necesitan unirse a su objetivo, que no es un problema para la mayoría de los virus / patógenos, pero el VIH ha evolucionado para tener solo alrededor de 10 picos de Env por virión y, por lo tanto, la posibilidad de un enlace de anticuerpo dos picos al mismo tiempo es bastante delgado, y eso incluso si el anticuerpo se puede unir en absoluto … (Galimidi 2015)

gp120 es una estructura altamente compleja, más especialmente para la evolución de sus bucles variables y escudo de glicanos.

Hay cinco bucles variables por monómero gp120, y cada uno ha evolucionado para poder variar su estructura sin afectar la función de gp120, y por lo tanto, la alta tasa de mutación del VIH significa que las estructuras de bucle están cambiando constantemente, por lo que cualquier anticuerpo contra ellos pierde funcionalidad asombrosamente rápido. Esto generalmente significa que lleva varios meses para que el sistema inmune produzca NAbs contra epítopos estables.

Por ejemplo, los bucles V1 / 2 ocultan parcialmente el sitio de unión del correceptor, que a su vez está compuesto por partes del bucle V3, lo que significa que un anticuerpo completo es demasiado grande para unir la cavidad pequeña empotrada y requiere contactos hidrofóbicos con la membrana para extraer a sí mismo a través de la cavidad.

En el sitio de unión de CD4 hay grupos de residuos que pueden glicosilarse / modificarse de otro modo para producir variación en el sitio de reconocimiento por anticuerpos, pero que aún permiten la unión de CD4. La unión de CD4 en este sitio también es principalmente en átomos de cadena principal de aminoácidos, dejando las cadenas laterales libres para la variación, para cambiar de nuevo el sitio de reconocimiento de anticuerpos.
Un excelente estudio que examina los sitios de unión a CD4 y correceptores, y la funcionalidad de diferentes anticuerpos en estos sitios es Labrijn 2003.

Más allá de los bucles, el escudo de glucanos es igualmente flexible en su estructura y se ha demostrado que responde a su entorno cambiante; aumentar o reducir el tamaño dependiendo de si es más beneficioso proteger la superficie de los anticuerpos o revelarla para mejorar la unión de las células diana (Derdeyn 2004).

Mi conocimiento solo se extiende hasta ahora (estoy revisando esto para las finales de mi universidad, así que no puedo decir que estoy 100% correcto en todo esto), pero el objetivo de esta respuesta fue que gp120 está súper evolucionado para evadir la detección por anticuerpos, y es solo a través del estudio de pacientes que han producido NAbs exitosamente contra gp120 / Env que comprendemos mejor cómo enfocar las pocas regiones conservadas.