Las inmunoglobulinas son anticuerpos sintetizados por los linfocitos B, células plasmáticas que pueden reconocer un amplio espectro de determinantes antigénicos específicos, que constituyen la base de la respuesta inmune humoral. La estructura única de la molécula de inmunoglobulina asegura el amplio repertorio de especificidades de los anticuerpos. Los productos de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) se derivan del plasma humano agrupado de miles de donantes, lo que garantiza que la preparación de IVIG contenga una amplia diversidad de repertorio de anticuerpos con toda la gama de regiones variables (unión a antígeno) de anticuerpos en suero normal. Los anticuerpos inmunes son fundamentales para la terapia de reemplazo en el tratamiento de los trastornos de inmunodeficiencia primaria (PID), y se han utilizado durante más de 25 años. La mayoría de las preparaciones de IVIG consisten en moléculas de inmunoglobulina (Ig) G intactas con una vida media de 3 semanas y con pequeñas cantidades de IgA, CD4 soluble, CD8, moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) y ciertas citoquinas [1]. Las subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) en los productos de IGIV tienen una distribución similar a la encontrada en el plasma humano normal [2]. _3955 1..2 Las actividades funcionales de las moléculas de IgG, como el efecto bactericida mediado por el complemento, la neutralización viral, la inactivación de toxinas y la opsonización, son importantes para el desarrollo de una respuesta inmune efectiva frente a una amplia gama de microorganismos y sus productos tóxicos. El fragmento Fc de la molécula de IgG es crítico para muchos de los efectos beneficiosos clínicos observados en la terapia con IGIV. La porción Fc IgG de los anticuerpos inmunes les permite interactuar y señalizar a través de receptores Fcg en células B y células del sistema fagocítico y con proteínas plasmáticas de unión a Fc, que es necesaria para la activación del complemento y para el aclaramiento de microorganismos [ 3]. Los productos de IGIV también pueden desencadenar poderosos efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios en diferentes enfermedades. Los mecanismos implicados en los efectos inmunomoduladores de las infusiones IVIG dependen de la interacción entre la porción Fc de IgG infundido con los receptores Fcg en la superficie de las células diana (macrófagos, células B, células asesinas naturales, células plasmáticas, eosinófilos, neutrófilos y plaquetas) o con las regiones variables de anticuerpos en la preparación [4]. Estas interacciones con las células inmunitarias pueden regular o regular negativamente las respuestas inflamatorias e inmunes. La función inmunorreguladora de la IGIV explica los efectos beneficiosos observados en los síndromes asociados con la EPI, así como en los trastornos inflamatorios y autoinmunes. El bloqueo de los receptores Fcg en los macrófagos es un mecanismo implicado en el efecto beneficioso de la IGIV en las citopenias mediadas por anticuerpos autógenos [5,6] y en los trastornos neurológicos inflamatorios [7,8], probablemente bloqueando la eliminación de células diana opsonizadas o suprimiendo citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, respectivamente. Las inmunoglobulinas también pueden modular la respuesta inflamatoria al prevenir el daño tisular mediado por el complemento o la deposición de complejos inmunes que contienen C3b [9], o al modular la inducción de citoquinas antiinflamatorias y antagonistas de citoquinas como la interleucina (IL) -1b, IL- 1 antagonista de receptor y factor de necrosis tumoral (TNF) -a. Otro mecanismo implicado en la función inmunomoduladora de la preparación de inmunoglobulina es la provisión de anticuerpos antiidiotípicos que pueden ejercer un efecto inmunorregulador sobre las células B y autoanticuerpos. Otros efectos inmunomoduladores de la IVIG están relacionados con la regulación de la producción de citocinas de células T colaboradoras, de la apoptosis y de la expresión funcional de genes del sistema inmune [10,11]. Una fracción considerable del producto IVIG contiene autoanticuerpos naturales del isotipo IgG, que están presentes en el suero normal. Esos anticuerpos naturales autorreactivos son capaces de interactuar con idiotipos (elementos definidos serológicamente de la región variable) de otros anticuerpos en la preparación de IVIG para formar dímeros con idiotipos complementarios (dímeros idiotipo-idiotipo), con receptores de antígenos y con moléculas que se creen ser esencial para los efectos inmunoreguladores de IVIG [12,13]. La regulación por disminución de títulos de autoanticuerpos nocivos a través de redes idiotípicas-idiotípicas es un mecanismo implicado en el efecto beneficioso de IGIV en el tratamiento de pacientes altamente sensibilizados con anticuerpos anti-HLA, ambos pre y postrasplante [14]. Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos que afectan a distintos componentes del sistema inmune innato y adaptativo, como los macrófagos, las células asesinas naturales, las células dendríticas, los neutrófilos, las proteínas del sistema del complemento y los linfocitos B y T. En los últimos años, los principales avances en la caracterización molecular y celular de la EIP han demostrado la complejidad de su genética (se han identificado más de 120 genes distintos) y características clínicas (más de 150 formas diferentes de EIP) y han proporcionado nuevos conocimientos sobre el funcionamiento y manejo de enfermedades de base inmunitaria. La terapia biológica ha innovado por completo el método de tratamiento de las enfermedades sistémicas crónicas, donde la alteración del sistema inmune es el principal mecanismo implicado en la patogénesis de la enfermedad. Los recientes avances en biotecnología han llevado al desarrollo de una nueva generación de inmunoglobulinas humanas, subcutáneas (Vivaglobina) e intravenosas (Flebogamma 5% de inactivación dual y filtración), para el tratamiento de la EIP. Las inmunoglobulinas administradas en monoterapia o en combinación con anticuerpos monoclonales (como anti-TNF-a o anti-CD20) y / u otros inmunomoduladores serán, en el futuro, parte de la terapia estándar para los trastornos inflamatorios e inmunes.
Referencias
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4 Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Actividad antiinflamatoria de IVIG mediada por el receptor Fc inhibitorio. Science 2001; 291: 484-6.
5 Imbach P, Barandun S, d’Apuzzo V et al. Gammaglobulina intravenosa de dosis alta para la púrpura trombocitopénica idiopática en la infancia. Lancet 1981; 1: 1228-31. 6 Godeau B, Bierling P. Tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática en adultos. Presse Med 2008; 37: 1292-8.
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12 Rossi F, Dietrich G, Kazatchkine MD. Anti-idiotipos contra autoanticuerpos en inmunoglobulinas normales: evidencia para la regulación de red de respuestas autoinmunes humanas. Immunol Rev 1989; 110: 135-49.
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14 Jordan SC, Vo AA, Peng A, Toyoda M, Tyan D. gammaglobulina intravenosa (IVIG): un enfoque novedoso para mejorar las tasas de trasplante y los resultados en pacientes altamente sensibilizados con HLA. Am J Transplant 2006; 6: 459-66.
Revista Escrita por E. Fernández-Cruz, * † D. Alecsandru * y SS Ramón *
* Hospital General Universitario Gregorio Marañón, y † Universidad Complutense de Madrid, Comunidad de Madrid, Madrid, España
