¿Cómo estabiliza la faloidina la F-actina?

No sabemos cuáles son los factores responsables o que regulan la nucleación y polimerización de los filamentos.

Historia:
Investigación conducida por Dancker, bajo condiciones, donde actina parcialmente o no polimeriza en absoluto. Se encontró que la presencia de “concentraciones equimolares” de faloidina mejoraba la polimerización significativamente. Además, también se llevaron a cabo experimentos para evaluar el mecanismo de la polimerización de la actina y las funciones de la actina en las células hepáticas con dos clases de fármacos, las citocalasinas y las falotoxinas [1]. En su investigación, Dancker utilizó un agente despolimerizante: yoduro de potasio. Esto se trató con F-actina y se observó que inhibía la hidrólisis de ATP de la F-actina durante la vibración ultrasónica. De los muchos artículos que he leído y revisado para documentar referencias para mi propia tesis de maestría, la investigación de Dancker ha sido citada en cada uno de ellos. Entonces, creo que sería bueno si lees eso.

Mecanismo:
La actina se encuentra en un estado de monómeros dispersos, llamada G-actina, cuando se extrae de polvo de músculo seco en agua, y en una solución de sales neutras se transforma en polímeros fibrosos, llamados F-actina. Con la eliminación de sales, la F-actina volvió a la G-actina. Más tarde, una transformación de GF se combina con la hidrólisis de ATP unido a G-actina; El ADP producido se mantiene unido a la F-actina (Straub y Feuer 1950). Se encontró que esta transformación inversa de F a G no estaba asociada con la refosforilación de ADP unido; La G-actina liberó ADP y unió el nuevo ATP en solución.

Hay tres etapas en el proceso de polimerización de la actina:

1. La G-actina experimenta un cambio conformacional para dar lugar a la forma polimérica de la actina.
2. A medida que la G-actina avanza a la forma final, lo hace a través del estado intermedio, donde forma el monómero F intermedio de polimerización.
3. Entonces, finalmente, da lugar a la actina filamentosa.

Estas secuencias de pasos reversibles se inician mediante la adición de sal neutra a la G-actina. Ahora, el punto importante a destacar aquí es que, a medida que la concentración de monómero F en la población alcanza la concentración crítica de actina, las unidades de monómero F se agregan lentamente en núcleos de actina F. Esta es nuestra reacción limitante de la velocidad. Publica esto, la polimerización ocurre con rapidez.

Como es bien sabido, la teoría de la polimerización de polímeros lineales fue desarrollada por Oosawa y Asakura, que indicó que la concentración de monómero disperso, C1, cambia a una velocidad dada por
dC1 / dt = -k + C1m + k’m
donde k y k ‘son constantes de velocidad global de polimerización y despolimerización ym es el número de concentración de polímeros. En el equilibrio, el lado derecho es igual a la relación de la constante de velocidad de la despolimerización a la de la polimerización.

Entonces, ahora, se agrega phallodin a la cadena de moléculas de actina en crecimiento o degradación, si mejora la aceleración de la polimerización en equilibrio, el denominador k aumentará. Además, el efecto estabilizador de la faloidina sobre la F-actina podría significar que k ‘ se reduce. Estas posibilidades fueron investigadas por James E. Estes en su investigación titulada Mecanism of Action of Phalloidin on the Polymerization of Muscle Actin.

En su investigación, determinaron la influencia de la faloidina en la actina en condiciones de polimerización parcial. Descubrieron que: a) la presencia de faloidina equimolar aumentaba en gran medida el grado de polimerización y reducía significativamente la concentración crítica de actina, yb) que la halóxido aparentemente estabilizaba la f-actina al bloquear los pasos inversos en la reacción de polimerización o causa una reducción en la magnitud de las velocidades inversas en la reacción de polimerización. Esto se demostró por la falta de despolimerización de los polímeros de actina tratados con faloidina.

Por lo tanto, la faloidina podría influir en la polimerización de la actina mediante la estabilización de núcleos y polímeros a medida que se forman.

Personalmente, estaba confundido inicialmente con phallodin. Seguí imaginándome como cofilin. Aunque, sabía que ambos son diferentes ABP. Sin embargo, no podía dejar de pensar en cofilin como phallodin. Como se encuentra que ambos y cofilin y phallodin estabilizan un estado de F-actina. Esto ha sido sugerido por la cinética lenta para la unión inicial de la cofilina a la F-actina [1] y la del péptido phallodin a la F-actina [2]. La siguiente pregunta debería ser: ¿cómo afectan estos tipos de isomerizaciones la unión de varios fármacos y proteínas a la F-actina?

Referencias

1. Página en sciencedirect.com
2. Página en nih.gov
3. Mecanismo de interacción de Acanthamoeba Actophorin (ADF / Cofilin) ​​con filamentos de actina por Laurent Blanchoin y Thomas D. Pollard ‡
   (Mecanismo de interacción de)
4. Cinética y termodinámica de la unión de faloidina a filamentos de actina de tres especies divergentes