Los enlaces H pueden, en teoría, proporcionar hasta 20 KJ / mol de energía, según los cálculos de los modelos. Sin embargo, en las proteínas, las mutaciones que eliminan los enlaces de hidrógeno (sin estructura perturbadora) a menudo solo contribuyen a 2-5 kJ / mol a la estabilidad. ¿Por qué?

En general, cuando se piensa en los enlaces de hidrógeno en las proteínas, se debe tener en cuenta que el entorno tiende a estar (lleno de) agua, tanto en la célula como en los experimentos in vitro . Esto significa que los donantes y aceptores del enlace de hidrógeno en su proteína formarán enlaces de hidrógeno a las moléculas de agua cuando se despliegue la proteína. Tras el plegamiento de proteínas, se forman enlaces de hidrógeno específicos dentro de la proteína. Sin embargo, la energía obtenida al formar estos enlaces de hidrógeno puede ser cancelada en gran medida por la energía requerida para romper los enlaces de hidrógeno formados a las moléculas de agua.

En otras palabras, la energía que se obtiene formando un enlace interno de hidrógeno dentro de una proteína puede compensarse con la energía requerida para desolvatar el donante y el aceptor del enlace de hidrógeno.