¿Cuál es la mejor manera de comenzar a aprender sobre el desarrollo de dispositivos médicos?

El desarrollo de dispositivos médicos comienza con la necesidad realizada por un médico o cirujano. El desarrollo del dispositivo suele ser el resultado de esta necesidad y la comunicación entre él y el ingeniero de una empresa proveedora de dispositivos médicos. Aunque las grandes compañías de dispositivos médicos suelen desarrollar iteraciones sucesivas de dispositivos existentes, la mayoría de las categorías de dispositivos nuevos suelen ser desarrolladas por empresas de nueva creación respaldadas por capital de riesgo. Típicamente, un médico y / o inventor de ingeniería concibe una solución de dispositivo para una prueba clínica no satisfecha, inicia el proceso de patente y construye prototipos de dispositivos preliminares. Las pruebas preliminares en banco y en animales se pueden realizar utilizando los fondos personales del inventor o de un conocido (inversores ángel). El desarrollo adicional generalmente requiere contratar un equipo de ingenieros que trabajen en estrecha colaboración con los asesores médicos para llevar el concepto a través del ciclo “diseño-construcción-prueba-rediseño” de banco y pruebas en animales. Esta etapa preclínica generalmente toma de 2 a 3 años y, dependiendo de la naturaleza del dispositivo, puede consumir entre 10 y 20 millones de dólares antes de que el dispositivo esté listo para las pruebas clínicas. Estos requisitos de capital superan los medios de la mayoría de los sindicatos ángel y, por lo general, se obtienen de empresas de capital de riesgo en forma de financiación de capital.

Un pequeño porcentaje de las ideas de dispositivos se conciben en centros médicos académicos que utilizan fondos federales o de otro tipo. Pocos centros académicos tienen la capacidad intrínseca de desarrollar el dispositivo más allá de la etapa inicial del prototipo. Por lo general, la propiedad intelectual está sin licencia para una empresa existente o se está iniciando para un mayor desarrollo. Para facilitar el desarrollo de ideas que surgen de los programas financiados con fondos federales, el Congreso aprobó la Ley Bayh-Dole que asigna todos los derechos de propiedad intelectual al centro médico académico.

Pruebas clínicas iniciales

La supervivencia de una empresa de nueva creación depende de alcanzar metas de manera eficiente (en términos de tiempo y dinero) para recaudar fondos adicionales con éxito. El primer uso clínico es percibido por muchos como un hito clave, por lo que las demoras en el inicio de los programas de pruebas clínicas pueden amenazar la viabilidad de una empresa. Por lo tanto, las empresas buscarán el camino más rápido hacia el primer uso clínico. Los requisitos normativos de EE. UU. Son más amplios y requieren tiempo y recursos adicionales en comparación con los de otros países. Se estima que obtener la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para iniciar estudios clínicos en los Estados Unidos agrega de 3 a 6 meses al proceso de desarrollo del dispositivo. Además, la revisión posterior por parte de la junta de revisión institucional (IRB) en el sitio clínico puede agregar de 3 a 6 meses adicionales a esta línea de tiempo. Debido a estos factores, las pruebas iniciales de dispositivos clínicos se han desplazado en gran medida hacia fuera de los Estados Unidos. Por lo tanto, se estima que más del 75% de las primeras pruebas de dispositivos cardiovasculares de uso clínico se encuentran ahora fuera de los Estados Unidos, lo que permite ahorrar entre 6 y 12 meses en comparación con la iniciación clínica en EE. UU. Cuando se realizan las pruebas clínicas iniciales en los Estados Unidos, se estima que solo el 25% del trabajo se realiza en instituciones académicas. Esto se debe en parte a la burocracia asociada a las grandes instituciones académicas tanto para la aprobación del IRB como para las negociaciones contractuales.

Las pruebas clínicas de un dispositivo médico de riesgo significativo no aprobado requieren la aprobación de la FDA en forma de Exención de dispositivos de investigación (IDE). La aplicación IDE proporciona información a la FDA sobre el diseño y la calificación de los dispositivos, así como sobre el protocolo de estudio. La FDA tiene el mandato de responder a la solicitud IDE dentro de los 30 días.1 También se puede requerir un IDE para los estudios en los que se utiliza un dispositivo aprobado para un propósito distinto de su indicación aprobada.2 Este suele ser el caso cuando se patrocina una prueba por una compañía con el propósito de expandir la indicación de un dispositivo o hacer cambios significativos en las instrucciones de uso.

Proceso de aprobación reglamentaria (Estados Unidos)

Los dispositivos médicos están regulados en los Estados Unidos por el Centro de Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH) de la FDA. El mandato de FDA / CDRH es promover y proteger la salud pública mediante la disponibilidad oportuna de dispositivos médicos seguros y efectivos. El estándar para demostrar la seguridad y eficacia está determinado en parte por el riesgo asociado con el dispositivo en cuestión. Los dispositivos se clasifican según su riesgo percibido utilizando un sistema de 3 niveles (clase I, II o III).

Los dispositivos de Clase I (riesgo más bajo) están sujetos a controles generales, que son normas publicadas relacionadas con el etiquetado, la fabricación, la vigilancia posterior a la comercialización y la generación de informes. Los dispositivos se colocan en la clase I cuando existe una seguridad razonable de que los controles generales solos son adecuados para garantizar la seguridad y la efectividad. Los controles generales que generalmente se aplican a los dispositivos de la clase I incluyen prohibiciones contra la adulteración y la rotulación incorrecta, requisitos para establecer el registro y la lista de dispositivos, informes de eventos adversos y buenas prácticas de fabricación. Además, los remedios que incluyen incautación, interdicto, enjuiciamiento penal, sanciones civiles y revocación de autoridad se proporcionan a la FDA. No se requiere una revisión formal de la FDA para la mayoría de los dispositivos de clase I antes de su introducción en el mercado.

Los dispositivos de Clase II son aquellos de mayor riesgo para los cuales solo se ha encontrado que los controles generales son insuficientes para proporcionar una seguridad razonable de seguridad y efectividad, pero para los cuales hay información adecuada disponible para establecer controles especiales. Los controles especiales pueden incluir estándares de desempeño, controles de diseño y programas de vigilancia post-mercado. Además, la mayoría de los dispositivos de clase II requieren la aprobación de la FDA de una aplicación de notificación previa a la comercialización (PMA o 510 [k]) antes de comercializar el dispositivo. En la solicitud 510 (k), el fabricante del dispositivo médico debe proporcionar datos para demostrar que el nuevo dispositivo es “sustancialmente equivalente” a un dispositivo comercializado legalmente. Aunque la equivalencia sustancial generalmente se puede demostrar sobre la base de la prueba en banco y en animales, aproximadamente el 10% de las aplicaciones 510 (k) incluyen datos clínicos.

Se considera que los dispositivos de clase III, como las válvulas cardíacas, los marcapasos / desfibriladores cardioversores implantables y los stents coronarios, representan el mayor riesgo potencial. Estos dispositivos son de soporte vital o de soporte, de importancia sustancial para prevenir el deterioro de la salud humana, o presentan un alto riesgo de enfermedad o lesión. En consecuencia, los controles generales y especiales por sí solos son inadecuados para proporcionar una seguridad razonable de seguridad y eficacia. La mayoría de los dispositivos de clase III requieren la aprobación de la FDA de un PMA antes de que puedan comercializarse legalmente. La aprobación del PMA generalmente requiere datos clínicos que demuestren una seguridad razonable de que el dispositivo es seguro y efectivo en la población objetivo.

Human Device Exemption (HDE) es una nueva vía para permitir la comercialización de dispositivos de clase III diseñados para abordar mercados pequeños, es decir, enfermedades o afecciones que afectan a menos de 4000 pacientes en los Estados Unidos cada año. La aprobación de un HDE requiere una demostración de que el dispositivo es seguro y los beneficios probables superan los riesgos probables. Aunque el proceso puede requerir ensayos clínicos más pequeños, un dispositivo HDE debe continuar operando bajo la aprobación local del IRB en cada institución participante y debe continuar recopilando formularios de informes de casos similares a un ensayo clínico en curso. El proceso de AMP generalmente implica una serie de estudios que comienzan con el primer uso clínico y culminan en un ensayo de control aleatorizado prospectivo multicéntrico (ensayo pivotal). La complejidad y el alcance del programa de pruebas clínicas viene dictado por la naturaleza del dispositivo y su uso propuesto. El programa de estudios clínicos es desarrollado por la compañía junto con investigadores clínicos, todo en estrecha colaboración con FDA / CDRH.

El primer y discutible paso más importante en este proceso es la reunión previa al IDE, en la que la compañía, a menudo acompañada por el investigador clínico principal, se reúne con la FDA / CDRH para presentar datos sobre el dispositivo, su programa de desarrollo clínico, y su uso previsto después de la aprobación. El personal de FDA / CDRH revisa los datos existentes de bancos y animales (así como cualquier dato clínico externo a los Estados Unidos) y hace sugerencias informales no vinculantes con respecto a la necesidad (si la hay) de datos preclínicos adicionales (banco y animal) , así como el diseño del estudio. El patrocinador luego envía una solicitud IDE a FDA / CDRH (Dispositivos médicos) para su revisión formal.

El desarrollo clínico de un nuevo dispositivo de clase III típicamente se divide en fases de prueba piloto y pivotal. El propósito de la fase piloto (comenzando con el primer uso clínico) es establecer la seguridad y ayudar en el diseño del ensayo pivotal. Las pruebas de fase piloto generalmente se limitan a menos de 100 pacientes tratados en algunos centros. El objetivo de la prueba fundamental es generar datos que definan poblaciones de pacientes en las que el uso del dispositivo sea seguro y efectivo. El diálogo iniciado durante la reunión pre-IDE continúa e intensifica entre FDA / CDRH y la compañía sobre los detalles del ensayo pivotal e incluye la población de pacientes, el grupo de control contra el cual se evaluará el nuevo dispositivo y el extremo primario y secundario puntos de la evaluación. Para los primeros dispositivos en su clase, por ejemplo, los stents liberadores de fármacos, donde hay pocos datos con respecto a los resultados a corto o largo plazo, la FDA / CDRH requiere estudios controlados aleatorios prospectivos. Aunque de perfil alto, los dispositivos que requieren datos aleatorizados para su aprobación son la excepción y no la regla. La gran mayoría de los ensayos clínicos con dispositivos son series de casos que documentan cuidadosamente el rendimiento del producto. Todavía hay más productos aprobados como “herramientas”.

La mayoría de los dispositivos actualmente en pruebas son similares a los dispositivos aprobados bien caracterizados, por ejemplo, stent metálico de nueva generación, globo de angioplastia, etc. Cuando FDA / CDRH tiene datos sustanciales sobre las métricas de clase de dispositivo, se pueden hacer comparaciones con datos históricos o resultados objetivos criterios. Cuando se dispone de pocos datos sobre estándares existentes, la FDA generalmente requiere estudios aleatorizados en lugar de estudios de un solo brazo, en los cuales el nuevo dispositivo se compara con los controles concurrentes tratados con la mejor práctica médica actual. Esa comparación puede potenciarse para mostrar que el nuevo tratamiento es superior a los enfoques anteriores, o que no es inferior (equivalente o mejor) en comparación con un dispositivo previamente aprobado en una nueva área. Los problemas relacionados con el tipo de prueba se discuten a continuación.

Los detalles sobre el diseño del estudio pueden tener un profundo impacto en el tiempo y el costo de llevar un nuevo dispositivo al mercado. Aunque la misión principal de la FDA / CDRH es garantizar la seguridad y la efectividad de los dispositivos disponibles comercialmente, al ejercer una supervisión reguladora, la agencia debe equilibrar su misión principal con los costos de la introducción de nuevas tecnologías en el mercado clínico. Esto ha sido codificado por la Ley de Modernización de la FDA y la Ley de Modernización de la FDA-II, que requieren que la agencia busque los “medios menos onerosos” disponibles para establecer la seguridad y eficacia del dispositivo. Aunque los puntos finales sustitutos, por ejemplo, la reestenosis angiográfica en lugar de los eventos cardíacos recurrentes, se pueden permitir como puntos finales secundarios, el punto final primario de una prueba pivotal para un dispositivo clase III de primera clase (Classify Your Medical Device) suele ser punto final clínico (o un sustituto bien establecido como el tamaño del infarto en un dispositivo de tratamiento de infarto de miocardio). Dependiendo de los puntos finales negociados, tales ensayos fundamentales pueden requerir la inscripción de 1000 o más pacientes en 30 a 50 sitios durante un período de 1 a 2 años, con un seguimiento adecuado con frecuencia hasta 1 año después del tratamiento. El ensayo debe realizarse según el estándar de buenas prácticas clínicas, con la aprobación del IRB local en cada centro participante.

Sitio clínico (IRB, Contrato, Conflicto de intereses)

Una vez que la FDA / CDRH haya aprobado el IDE, el patrocinador debe reclutar formalmente hasta 50 sitios para asegurar la inscripción del paciente de manera oportuna. Cada sitio tiene sus propias reglas con respecto a la participación en estudios clínicos, que típicamente se pueden dividir en 3 componentes: investigación humana, contrato y conflicto de interés.

Cada sitio clínico tiene el mandato federal de tener un IRB responsable de garantizar la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de investigación. La regulación de la revisión del IRB de los protocolos que involucran dispositivos médicos está bajo el control de la FDA. La Oficina de Protección contra los Riesgos de la Investigación (OPRR) es responsable de supervisar toda la investigación humana y está en comunicación directa con la FDA / CDRH. Los estudios que involucran sujetos humanos que no involucran productos regulados por la FDA caen bajo el control directo de la OPRR. Tanto la FDA como la OPRR están en el Departamento de Salud y Servicios Humanos. Cada IRB debe cumplir con los estándares de composición, liderazgo y procesos establecidos por ese departamento. Los IRB están sujetos a auditorías periódicas de la FDA para garantizar que los registros y procedimientos cumplan con las reglamentaciones.

Trabajando con el patrocinador, el investigador principal prepara una solicitud al IRB en su institución que incluye el formulario de consentimiento que describe en lenguaje sencillo el dispositivo, el estudio clínico propuesto, los criterios de inclusión y exclusión para el ensayo y un borrador del formulario de consentimiento describiendo los riesgos y beneficios de la participación en el estudio. Luego, el IRB revisa formalmente la solicitud y con frecuencia solicita cambios, particularmente al consentimiento informado. El proceso de IRB generalmente requiere aproximadamente 3 meses, pero a veces puede tomar mucho más tiempo.

La compañía también debe negociar acuerdos con cada sitio clínico abordando los muchos problemas asociados con el ensayo clínico. Además de los costos / reembolso del estudio (por paciente inscrito y gastos generales), estos acuerdos generalmente incluyen la indemnización y la asignación de los derechos de propiedad de los nuevos descubrimientos (propiedad intelectual) realizados en el curso del estudio. Los recursos requeridos en cada centro para realizar la investigación de alta calidad necesaria para un protocolo de PMA son formidables. Además de los recursos necesarios para mantener un excelente programa clínico (médico, enfermería y personal técnico junto con las instalaciones de vanguardia), el centro de estudio debe dedicar recursos adicionales, principalmente enfermeras de investigación para realizar investigaciones clínicas de alta calidad. El papel de la enfermera de investigación es fundamental para todas las fases del ensayo, incluida la gestión general del estudio, el proceso IRB, el reclutamiento de pacientes y la finalización precisa de los formularios de informes de casos. El patrocinador es responsable de acreditar cada sitio clínico para documentar que los recursos necesarios están en su lugar para cumplir con las demandas establecidas en el protocolo. El personal de investigación clínica no proporciona atención clínica y, por lo tanto, no forma parte del personal clínico de enfermería asalariado del hospital. Los costos por paciente incluyen todos los cargos adicionales que el paciente incurre en el estudio, incluidos los procedimientos (terapéuticos y de diagnóstico), las visitas a la clínica y los estudios de diagnóstico, así como los salarios de las enfermeras de investigación. Se estima que lleva de 3 a 6 meses reclutar formalmente cada sitio clínico.

El desarrollo del dispositivo desde las primeras etapas requiere la participación activa de los médicos en ejercicio. Los médicos / inventores participan frecuentemente en la creación del concepto de dispositivo y, a menudo, son miembros integrales del equipo de diseño que realiza la mayoría de los primeros estudios con animales. A través de esta participación, el clínico / inventor obtiene un conocimiento íntimo del rendimiento del dispositivo y los modos de falla. Las preocupaciones de seguridad durante el primer uso clínico y la fase piloto requieren la participación de estos médicos / inventores. Los médicos / inventores con frecuencia asumen roles de liderazgo y tienen posiciones equitativas en la compañía que desarrolla el dispositivo. Estos intereses presentan importantes conflictos de interés que deben abordarse para garantizar la seguridad del paciente, la integridad de los datos y la confianza pública en el proceso. Muchas instituciones han establecido procesos formales para abordar estos conflictos de intereses, lo que podría agregar más tiempo al proceso de contratación institucional.

Los estudios fundamentales requeridos para una aplicación de PMA suelen ser grandes ensayos aleatorizados multicéntricos y, a menudo, representan el mayor riesgo comercial y gasto en el proceso de desarrollo del dispositivo. Además de obtener un IDE de la FDA y reclutar formalmente sitios clínicos, el patrocinador también debe implementar una infraestructura extensa que generalmente incluye la participación de una organización de investigación por contrato (CRO), laboratorios centrales, formación de un tablero de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) y un comité ejecutivo. El CRO proporciona la infraestructura necesaria para reclutar, calificar y auditar sitios. Los laboratorios centrales evalúan los datos primarios, por ejemplo, la angiografía, el ECG y los resultados del ultrasonido, de manera uniforme y ciega. Un comité ejecutivo generalmente está compuesto por los investigadores clínicos, el representante de la compañía, el CRO y los laboratorios principales. El DSMB, compuesto por un grupo de investigadores clínicos y estadísticos senior sin ninguna otra participación en el estudio, revisa periódicamente los datos de los ensayos a intervalos específicos. El DSMB tiene el mandato de detener o modificar un estudio, por ejemplo, suspender la asignación al azar a uno de los grupos si las complicaciones asociadas con el dispositivo de estudio superan las tasas anticipadas, si las diferencias entre los grupos de estudio alcanzan significación estadística o si la inscripción adicional del paciente no afecta el resultado del estudio.

Proceso de aprobación reglamentaria (Unión Europea)

Aunque hay muchas similitudes en el proceso regulatorio en los Estados Unidos y en los países de la Unión Europea, existen diferencias importantes que afectan el tiempo y el costo asociados con la introducción de un nuevo dispositivo médico.

Identifiqué 3 ejemplos ilustrativos: uso de organismos notificados, criterios de aprobación y sitio local (IRB / negociación del sitio).

El sistema de la Unión Europea se basa en gran medida en organismos notificados (NB), que son organizaciones comerciales independientes para implementar el control reglamentario de los dispositivos médicos. Los NB tienen la capacidad de emitir la marca CE, la marca oficial requerida para ciertos dispositivos médicos. Los NB son designados, monitoreados y auditados por los estados miembros relevantes a través de las autoridades nacionales competentes. Muchas funciones realizadas por la FDA / CDRH dentro de los Estados Unidos son realizadas por NB, incluida la certificación de dispositivos médicos, la designación del tipo de dispositivo, la evaluación y verificación de sistemas de calidad y la revisión de expedientes de diseño para dispositivos de alto riesgo. Actualmente, hay más de 50 NB activos en Europa. Una empresa es libre de elegir cualquier organismo notificado designado para cubrir la clase particular de dispositivo en revisión. Después de la aprobación, las funciones de vigilancia post-mercado son responsabilidad del estado miembro a través de la autoridad competente. Los NB generalmente funcionan de manera cerrada, proporcionando poca visibilidad sobre los criterios requeridos para la aprobación. Esta dinámica permite un alto grado de variación, así como la competencia entre NB. Como resultado, la industria considera que los NB son organizaciones menos burocráticas que pueden responder de manera más rápida y eficiente que la FDA. Estos beneficios potenciales pueden ser compensados ​​por un sistema que es intrínsecamente más fragmentado y altamente variable y que ha resultado en la aprobación y comercialización continuada de dispositivos, por ejemplo, injertos de endoprótesis aorta abdominal, en Europa que fallaron los ensayos de eficacia en los Estados Unidos.

Los criterios para la aprobación de dispositivos de alto riesgo son diferentes en la Unión Europea. Para recibir la aprobación para comercializar un dispositivo clase III de alto riesgo (y algunos clase II) en los Estados Unidos, el fabricante debe demostrar que el dispositivo es razonablemente seguro y efectivo, lo que generalmente requiere un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado. Para recibir la aprobación para comercializar un dispositivo en la Unión Europea, el fabricante debe demostrar que el dispositivo es seguro y que funciona de manera consistente con el uso previsto por el fabricante. Esta diferencia tiene un profundo impacto en el tamaño y el alcance de los estudios clínicos para la aprobación regulatoria. Esta importante diferencia se ilustra mediante el examen de la introducción de sistemas de protección distal. El GuardWire desarrollado por PercuSurge, Inc (más tarde adquirido por Medtronic) es una guía coronaria especializada con un globo elastomérico montado en la punta. Durante un procedimiento de angioplastia / stent, el operador cruza la lesión con el GuardWire e infla el globo. Luego se realiza la colocación del stent, después de lo cual se usa un catéter especializado para evacuar cualquier residuo arterial que pueda haberse desprendido durante el procedimiento. El globo de GuardWire se desinfla. La demostración de la seguridad y el rendimiento, es decir, la capacidad de aspirar el material durante el procedimiento de colocación de stent, se demostró en un estudio de 22 pacientes con un solo brazo. En contraste, en los Estados Unidos, este dispositivo fue designado como clase II (que requiere 501 [k] de aclaramiento y datos clínicos). Para cumplir los criterios de EE. UU. Para el aclaramiento, el estándar de seguridad y eficacia requerido en este caso se definió como la capacidad de reducir las complicaciones asociadas con la implantación de endoprótesis en los injertos de vena safena. Para cumplir este criterio, se realizó un ensayo aleatorizado de 800 pacientes multicéntrico que comparó la protección distal con la atención habitual (sin protección). A los 30 días, se observó una reducción relativa del 42% en los principales eventos cardíacos adversos (principalmente infarto de miocardio). Se estima que una prueba de este tipo cuesta entre 10 y 12 millones de dólares y puede llevar 24 meses.